治疗耐药性是套细胞淋巴瘤 (MCL) 患者临床面临的主要挑战，MCL 是 B 细胞淋巴瘤的一种侵袭性亚型。除了 FDA 批准的布鲁顿酪氨酸激酶 (BTK) 抑制剂外，多项临床试验已证明 venetoclax 靶向 BCL-2 的临床益处，并据报道可显着改善单独或与 BTK 抑制剂联合使用的难治性/复发性 MCL 患者的临床结果. 然而，对 venetoclax 的耐药性也不例外，并标志着新的临床挑战。为了破译驱动 venetoclax 耐药的潜在机制，我们建立了两个 MCL 细胞系 Mino-Re 和 Rec1-Re，它们对敏感的 Mino 和 Rec-1 的 venetoclax 具有获得性耐药性。使用反相蛋白质测定法 (RPPA)，一种不可知的蛋白质组学方法，我们确定了与 Mino-Re 和 Rec1-Re 细胞中获得性 venetoclax 抗性相关的可靶向信号通路。一组促生存信号被确定与 venetoclax 抗性密切相关，包括 MCL-1、BCL-xL 和 AKT 磷酸化的表达增加，以及 BIM、BAX 和 PTEN 的表达减少。基于对 venetoclax 敏感和耐药细胞系 Mino-Re 和 Rec1-Re 配对的 320 多种 FDA 批准/研究药物的高通量药物筛选，我们确定了能够克服这些药物中获得性 venetoclax 耐药性的最佳候选药物。细胞。最好的候选药物是 PIK-75，一种针对 PI3K 和 CDK9 的双重抑制剂。其克服 venetoclax 耐药性的作用在其他具有原发性 venetoclax 耐药性 (n=4) 和原发性患者样本 (n=21) 的细胞系中得到进一步证实。从机制上讲，PIK75 治疗有效地减少了具有获得性或原发性 venetoclax 抗性的细胞中升高的 MCL-1 表达和 AKT 活化，并导致有效的抗 MCL 活性以克服这些抗性。此外，PIK75 还可有效克服肿瘤微环境 (TME) 相关的 venetoclax 耐药性。此外，PIK-75 治疗可有效克服异种移植模型中的原发性和获得性 venetoclax 耐药性，并抑制肿瘤细胞向小鼠脾脏的扩散。总之，我们的数据表明 PIK-75 在克服初级、后天性、



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