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Activation Pathways of Neurotensin Receptor 1 Elucidated Using Statistical Machine Learning
ACS Chemical Neuroscience ( IF 4.1 ) Pub Date : 2022-04-05 , DOI: 10.1021/acschemneuro.2c00154
Prakarsh Yadav 1 , Amir Barati Farimani 2
ACS Chemical Neuroscience ( IF 4.1 ) Pub Date : 2022-04-05 , DOI: 10.1021/acschemneuro.2c00154
Prakarsh Yadav 1 , Amir Barati Farimani 2
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Neurotensin receptor 1 (NTSR1) is a G-protein coupled receptor (GPCR) that mediates many biological processes through its interaction with the neurotensin (NTS) peptide. The NTSR1 protein is a clinically significant target as it is involved in the proliferation of cancer cells. Understanding the activation mechanism of NTSR1 is an important prerequisite for exploring the therapeutic potential of targeting NTSR1 and the development of drug molecules specific to NTSR1. Previous studies have been aimed at elucidating the structure of NTSR1 in the active and inactive conformations; however, the intermediate molecular pathway for NTSR1 activation dynamics is largely unknown. In this study, we performed extensive molecular dynamics (MD) simulations of the NTSR1 protein and analyzed its kinetic conformational changes to determine the microswitches that drive NTSR1 activation. To biophysically interpret the high-dimensional simulation trajectories, we used Markov state models and machine learning to elucidate the important and detailed conformational changes in NTSR1. Through the analysis of identified microswitches, we propose a mechanistic pathway for NTSR1 activation.
中文翻译：
使用统计机器学习阐明神经降压素受体 1 的激活途径
神经降压素受体 1 (NTSR1) 是一种 G 蛋白偶联受体 (GPCR)，通过与神经降压素 (NTS) 肽的相互作用介导许多生物过程。NTSR1蛋白是一个具有临床意义的靶标，因为它参与癌细胞的增殖。了解NTSR1的激活机制是探索靶向NTSR1的治疗潜力和开发NTSR1特异性药物分子的重要前提。以前的研究旨在阐明 NTSR1 在活性和非活性构象中的结构；然而，NTSR1 激活动力学的中间分子途径在很大程度上是未知的。在这项研究中，我们对 NTSR1 蛋白进行了广泛的分子动力学 (MD) 模拟，并分析了其动力学构象变化以确定驱动 NTSR1 激活的微开关。为了从生物物理上解释高维模拟轨迹，我们使用马尔可夫状态模型和机器学习来阐明 NTSR1 中重要而详细的构象变化。通过对已识别的微开关的分析，我们提出了 NTSR1 激活的机制途径。
更新日期：2022-04-05
中文翻译：
使用统计机器学习阐明神经降压素受体 1 的激活途径
神经降压素受体 1 (NTSR1) 是一种 G 蛋白偶联受体 (GPCR)，通过与神经降压素 (NTS) 肽的相互作用介导许多生物过程。NTSR1蛋白是一个具有临床意义的靶标，因为它参与癌细胞的增殖。了解NTSR1的激活机制是探索靶向NTSR1的治疗潜力和开发NTSR1特异性药物分子的重要前提。以前的研究旨在阐明 NTSR1 在活性和非活性构象中的结构；然而，NTSR1 激活动力学的中间分子途径在很大程度上是未知的。在这项研究中，我们对 NTSR1 蛋白进行了广泛的分子动力学 (MD) 模拟，并分析了其动力学构象变化以确定驱动 NTSR1 激活的微开关。为了从生物物理上解释高维模拟轨迹，我们使用马尔可夫状态模型和机器学习来阐明 NTSR1 中重要而详细的构象变化。通过对已识别的微开关的分析，我们提出了 NTSR1 激活的机制途径。
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