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Dichlorophenylpyridine-Based Molecules Inhibit Furin through an Induced-Fit Mechanism
ACS Chemical Biology ( IF 3.5 ) Pub Date : 2022-04-04 , DOI: 10.1021/acschembio.2c00103 Sven O Dahms 1 , Gisela Schnapp 2 , Martin Winter 3 , Frank H Büttner 3 , Marco Schlepütz 4 , Christian Gnamm 2 , Alexander Pautsch 2 , Hans Brandstetter 1
ACS Chemical Biology ( IF 3.5 ) Pub Date : 2022-04-04 , DOI: 10.1021/acschembio.2c00103 Sven O Dahms 1 , Gisela Schnapp 2 , Martin Winter 3 , Frank H Büttner 3 , Marco Schlepütz 4 , Christian Gnamm 2 , Alexander Pautsch 2 , Hans Brandstetter 1
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Inhibitors of the proprotein convertase furin might serve as broad-spectrum antiviral therapeutics. High cellular potency and antiviral activity against acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) have been reported for (3,5-dichlorophenyl)pyridine-derived furin inhibitors. Here we characterized the binding mechanism of this inhibitor class using structural, biophysical, and biochemical methods. We established a MALDI-TOF-MS-based furin activity assay, determined IC50 values, and solved X-ray structures of (3,5-dichlorophenyl)pyridine-derived compounds in complex with furin. The inhibitors induced a substantial conformational rearrangement of the active-site cleft by exposing a central buried tryptophan residue. These changes formed an extended hydrophobic surface patch where the 3,5-dichlorophenyl moiety of the inhibitors was inserted into a newly formed binding pocket. Consistent with these structural rearrangements, we observed slow off-rate binding kinetics and strong structural stabilization in surface plasmon resonance and differential scanning fluorimetry experiments, respectively. The discovered furin conformation offers new opportunities for structure-based drug discovery.
中文翻译：
基于二氯苯基吡啶的分子通过诱导拟合机制抑制弗林蛋白酶
前蛋白转化酶弗林蛋白酶抑制剂可用作广谱抗病毒治疗剂。据报道，(3,5-二氯苯基)吡啶衍生的弗林蛋白酶抑制剂具有高细胞效力和抗急性呼吸综合征冠状病毒 2 (SARS-CoV-2) 的抗病毒活性。在这里，我们使用结构、生物物理和生化方法表征了这种抑制剂类的结合机制。我们建立了基于 MALDI-TOF-MS 的弗林蛋白酶活性测定，确定 IC 50值，并解析了 (3,5-二氯苯基) 吡啶衍生化合物与弗林复合物的 X 射线结构。抑制剂通过暴露中央埋藏的色氨酸残基诱导活性位点裂隙的大量构象重排。这些变化形成了一个扩展的疏水表面贴片，其中抑制剂的 3,5-二氯苯基部分插入到新形成的结合袋中。与这些结构重排一致，我们分别在表面等离子共振和差示扫描荧光实验中观察到慢速结合动力学和强结构稳定性。发现的弗林蛋白酶构象为基于结构的药物发现提供了新的机会。
更新日期：2022-04-04
中文翻译：
基于二氯苯基吡啶的分子通过诱导拟合机制抑制弗林蛋白酶
前蛋白转化酶弗林蛋白酶抑制剂可用作广谱抗病毒治疗剂。据报道，(3,5-二氯苯基)吡啶衍生的弗林蛋白酶抑制剂具有高细胞效力和抗急性呼吸综合征冠状病毒 2 (SARS-CoV-2) 的抗病毒活性。在这里，我们使用结构、生物物理和生化方法表征了这种抑制剂类的结合机制。我们建立了基于 MALDI-TOF-MS 的弗林蛋白酶活性测定，确定 IC 50值，并解析了 (3,5-二氯苯基) 吡啶衍生化合物与弗林复合物的 X 射线结构。抑制剂通过暴露中央埋藏的色氨酸残基诱导活性位点裂隙的大量构象重排。这些变化形成了一个扩展的疏水表面贴片，其中抑制剂的 3,5-二氯苯基部分插入到新形成的结合袋中。与这些结构重排一致，我们分别在表面等离子共振和差示扫描荧光实验中观察到慢速结合动力学和强结构稳定性。发现的弗林蛋白酶构象为基于结构的药物发现提供了新的机会。
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