European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging ( IF 8.6 ) Pub Date : 2022-03-26 , DOI: 10.1007/s00259-022-05739-3
Guilan Hu 1 , Wenjia Zhu 1 , Yu Liu 1 , Yuan Wang 1 , Zheng Zhang 1 , Shikun Zhu 1 , Wenwen Duan 2 , Peipei Zhou 2 , Chao Fu 1 , Fang Li 1 , Li Huo 1
背景
claudin 18 (CLDN18.2) 的异构体 2 在胃癌中过表达，可能是一个有前途的成像靶点。在这项研究中，我们构建了三种抗 CLDN18.2 抗体，并在临床前实验中进行了比较。
方法
从抗CLDN18.2纳米抗体库中筛选，我们构建了三种抗体，抗CLDN18.2 VHH（融合多组氨酸标签的重组单链抗体），抗CLDN18.2 VHH-ABD（重组单链抗体）融合与白蛋白结合域融合）和抗 CLDN18.2 VHH-Fc（与 IgG1-Fc 融合的重组单链抗体）和89 Zr 放射性标记。进行了亲和力测定、体外稳定性、免疫活性、血液药代动力学、体内和离体生物分布研究、特异性研究和免疫组织化学分析以评估这些放射性示踪剂。
结果
抗 CLDN18.2 VHH、抗 CLDN18.2 VHH-ABD 和抗 CLDN18.2 VHH-Fc 的 EC50 分别为 12.21 nM、2.48 nM 和 0.14 nM。89 Zr-anti-CLDN18.2 VHH 在 PET 成像中表现出最低的肿瘤摄取。89 Zr-anti- CLDN18.2 VHH-ABD 和89 Zr-anti-CLDN18.2 VHH-Fc 均表现出高肿瘤积累，注射89 Zr-anti后 24 小时的最高 ID%/g 为 25.78 ± 5.60 -CLDN18.2 VHH-ABD 和 49.43 ± 9.86 在注射89 Zr-anti-CLDN18.2 VHH-Fc后 72 小时。通过阻断研究进一步证实了89 Zr-anti-CLDN18.2 VHH-Fc靶向CLDN18.2的特异性。体外生物分布结果与体内生物分布数据一致。对于89Zr-anti-CLDN18.2 VHH-ABD，肿瘤摄取在 12 小时为 21.46 ± 1.78 ID%/g，在 108 小时为 13.73 ± 2.22 ID%/g。对于89 Zr-anti-CLDN18.2 VHH-Fc，肿瘤累积在 12 小时为 25.28 ± 3.83 ID%/g，在 108 小时为 40.13 ± 9.50 ID%/g。异种移植组织的免疫组织化学显示在 CO-SNU620 肿瘤中 CLDN18.2 高且均一的表达。
结论
抗 CLDN18.2 VHH-ABD 和抗 CLDN18.2 VHH-Fc 都可以用89 Zr 高效稳定地进行放射性标记，用于胃癌中 CLDN18.2 表达的无创成像和定量，其中89 Zr-抗 CLDN18。 2 VHH-ABD 似乎是平衡肿瘤摄取和肝脏背景的最佳选择。他们可以为选择可能受益于 CLDN18.2 靶向治疗的患者提供基本信息。
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