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肿瘤衍生的细胞外囊泡通过鞘氨醇介导的信号传导驱动肿瘤微环境中的 T 细胞耗竭并影响卵巢癌的免疫治疗结果
Advanced Science ( IF 14.3 ) Pub Date : 2022-03-15 , DOI: 10.1002/advs.202104452 Prachi Gupta 1 , Ishaque Pulikkal Kadamberi 1 , Sonam Mittal 1 , Shirng-Wern Tsaih 1 , Jasmine George 1 , Sudhir Kumar 1 , Dileep K Vijayan 2, 3 , Anjali Geethadevi 1 , Deepak Parashar 1 , Paytsar Topchyan 4 , Lindsey McAlarnen 1 , Brian F Volkman 5 , Weiguo Cui 4 , Kam Y J Zhang 3 , Dolores Di Vizio 6 , Pradeep Chaluvally-Raghavan 1, 7, 8 , Sunila Pradeep 1, 7, 8
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SPHK1（鞘氨醇激酶-1）催化鞘氨醇磷酸化为鞘氨醇-1-磷酸 (S1P)，被发现在实体瘤中高表达。在这里，细胞外囊泡 (EV) 被确定为 SPHK1 到肿瘤微环境的关键转运蛋白。因此，SPHK1 包装的 EV 提高了肿瘤微环境中的 S1P 水平，其中 S1P 表现为免疫抑制剂。然而，S1P 在癌症中介导免疫抑制作用的确切机制尚不清楚。研究发现S1P可以诱导T细胞耗竭。 S1P 还可以通过 E2F1 介导的转录上调程序性死亡配体 1 (PDL-1) 的表达。值得注意的是，SPHK1 抑制剂 PF543 可改善 T 细胞介导的细胞毒性。此外，在体内，将 PF543 与抗 PD-1 抗体相结合比单独使用 PF543 更能有效地减少肿瘤负荷和转移。这些数据证明了先前未被认识的 SPHK1 包装的 EV 如何促进卵巢癌进展的机制，从而提出了抑制 SPHK1/S1P 信号传导以改善卵巢癌免疫检查点阻断（抗 PD-1 抗体）治疗的潜在临床应用。
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