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TGR5 激动剂 INT-777 通过调节小胶质细胞的线粒体动力学来减轻帕金森病小鼠模型中的炎症性神经变性
Neuroscience ( IF 2.9 ) Pub Date : 2022-03-04 , DOI: 10.1016/j.neuroscience.2022.02.028 Rui Huang 1 , Yuyuan Gao 2 , Jianing Chen 2 , Qingrui Duan 2 , Peikun He 2 , Jiahui Zhang 2 , Heling Huang 2 , Qingxi Zhang 2 , Guixian Ma 2 , Yuhu Zhang 2 , Kun Nie 3 , Lijuan Wang 3
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更新日期:2022-03-04
Neuroscience ( IF 2.9 ) Pub Date : 2022-03-04 , DOI: 10.1016/j.neuroscience.2022.02.028 Rui Huang 1 , Yuyuan Gao 2 , Jianing Chen 2 , Qingrui Duan 2 , Peikun He 2 , Jiahui Zhang 2 , Heling Huang 2 , Qingxi Zhang 2 , Guixian Ma 2 , Yuhu Zhang 2 , Kun Nie 3 , Lijuan Wang 3
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帕金森病 (PD) 是最常见的慢性进行性神经退行性疾病之一,会影响运动和非运动功能。胆汁酸通过靶向大脑受体来调节免疫系统。INT-777 是一种胆酸 (S-EMC) 的 6α-乙基-23(S)-甲基衍生物,可作为武田 G 蛋白偶联受体 5 (TGR5) 的激动剂并具有神经保护特性。然而,尚未研究 INT-777 对 PD 的影响。在亚慢性 PD 模型中,用 1-Methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine (MPTP) 治疗的小鼠出现运动缺陷和认知障碍,在 INT-777 鼻内给药后得到改善。INT-777 阻止 MPTP 诱导的黑质致密部、海马和皮质 V 层中的神经变性和小胶质细胞活化。基于生物信息学和湿实验室数据,INT-777 通过抑制海马中肿瘤坏死因子 α (TNF-α) 以及这三个脑区中次级趋化因子(C-C 基序配体 3 (CCL3) 和 CCL6)的释放来抑制小胶质细胞的活化。INT-777 通过修复线粒体损伤来抑制 TNF-α 的产生,这与核因子 - 红细胞 2 相关因子 2 (NRF2) 激活和 p62/LC3B 介导的自噬有关。INT-777 逆转了用 1-甲基-4-苯基吡啶 (MPP+) 处理的小胶质细胞中血红素加氧酶-1 (HO1)、NAD(P)H 醌氧化还原酶-1 (NQO1) 的下调和 p62 的积累。然而,小胶质细胞中的 TGR5 敲低消除了 INT-777 对 TNF-α 释放的抑制作用,导致神经元死亡。因此,PD 认知障碍与小胶质细胞线粒体损伤导致的海马 TNF-α 升高有关。
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