抑制 α1-肾上腺素能受体信号通路可改善 APPswe/PS1 小鼠模型中的 AD 型病理和行为缺陷,Journal of Neurochemistry

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抑制 α1-肾上腺素能受体信号通路可改善 APPswe/PS1 小鼠模型中的 AD 型病理和行为缺陷
Journal of Neurochemistry ( IF 4.2 ) Pub Date : 2022-03-04 , DOI: 10.1111/jnc.15603
Zhong-Yuan Yu ₁ , Xu Yi ₁ , Ye-Ran Wang ₁ , Gui-Hua Zeng ₁ , Cheng-Rong Tan ₁ , Yuan Cheng ₁ , Pu-Yang Sun ₁ , Zhi-Hao Liu ₁ , Yan-Jiang Wang _{1,

2,

3} , Yu-Hui Liu ₁

Affiliation

很少有人研究 α1 肾上腺素能受体 (α1-ARs) 信号通路在阿尔茨海默病 (AD) 发病机制中的作用。阐明α1-ARs在AD脑中的病理生理功能有助于更好地了解AD的发病机制和筛选新的治疗靶点。该研究包括 2 组体内研究：1) 用 AAV-PHP.eB-shRNA (α1-ARs)-GFP 或 AAV-PHP.eB-GFP 静脉内治疗 6 个月大的雌性 APPswe/PS1 小鼠 3个月。2) 3 个月大的雌性 APPswe/PS1 小鼠每天用 0.5 mg/kg 特拉唑嗪或等体积的盐水处理 6 个月。带有人淀粉样前体蛋白的 SH-SY5Y 细胞系用特拉唑嗪或盐水处理以研究可能的机制。与对照小鼠相比，α1-ARs 敲低小鼠表现出改善的行为表现。与对照小鼠相比，α1-ARs 敲低小鼠的脑淀粉样蛋白负荷显着降低，这反映在可溶性 Aβ 种类、致密和总 Aβ 斑块上。α1-ARs 抑制剂特拉唑嗪显着减少了 Aβ 沉积，减轻了下游病变，包括 tau 过度磷酸化、神经胶质激活、神经元丢失、突触功能障碍等，并挽救了 APPswe/PS1 小鼠的行为缺陷。体外研究表明，α1-ARs 抑制下调 BACE1 表达，并促进 GSK-3β 的 ser9 磷酸化，从而减少 Aβ 的产生。该研究表明，抑制 α1-ARs 信号通路可能代表一种有前途的 AD 治疗策略。α1-ARs 抑制剂特拉唑嗪显着减少了 Aβ 沉积，减轻了下游病变，包括 tau 过度磷酸化、神经胶质激活、神经元丢失、突触功能障碍等，并挽救了 APPswe/PS1 小鼠的行为缺陷。体外研究表明，α1-ARs 抑制下调 BACE1 表达，并促进 GSK-3β 的 ser9 磷酸化，从而减少 Aβ 的产生。该研究表明，抑制 α1-ARs 信号通路可能代表一种有前途的 AD 治疗策略。α1-ARs 抑制剂特拉唑嗪显着减少了 Aβ 沉积，减轻了下游病变，包括 tau 过度磷酸化、神经胶质激活、神经元丢失、突触功能障碍等，并挽救了 APPswe/PS1 小鼠的行为缺陷。体外研究表明，α1-ARs 抑制下调 BACE1 表达，并促进 GSK-3β 的 ser9 磷酸化，从而减少 Aβ 的产生。该研究表明，抑制 α1-ARs 信号通路可能代表一种有前途的 AD 治疗策略。并促进 GSK-3β 的 ser9 磷酸化，从而减少 Aβ 的产生。该研究表明，抑制 α1-ARs 信号通路可能代表一种有前途的 AD 治疗策略。并促进 GSK-3β 的 ser9 磷酸化，从而减少 Aβ 的产生。该研究表明，抑制 α1-ARs 信号通路可能代表一种有前途的 AD 治疗策略。

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Inhibiting α1-adrenergic receptor signaling pathway ameliorates AD-type pathologies and behavioral deficits in APPswe/PS1 mouse model

The role of α1 adrenergic receptors (α1-ARs) signaling pathway in the pathogenesis of Alzheimer's disease (AD) has rarely been investigated. Clarifying the pathophysiological functions of α1-ARs in the AD brain is helpful for better understanding the pathogenesis and screening novel therapeutic targets of AD. This study included 2 arms of in vivo investigations: 1) 6-month-old female APPswe/PS1 mice were intravenously treated with AAV-PHP.eB-shRNA (α1-ARs)-GFP or AAV-PHP.eB-GFP for 3 months. 2) 3-month-old female APPswe/PS1 mice were daily treated with 0.5 mg/kg terazosin or an equal volume of saline for 6 months. SH-SY5Y cell lines bearing human amyloid precursor protein were treated with terazosin or saline for investigating possible mechanisms. α1-ARs knockdown mice exhibited improved behavioral performances in comparison with control mice. α1-ARs knockdown mice had significantly lower brain amyloid burden, as reflected by soluble Aβ species, compact and total Aβ plaques, than control mice. α1-ARs inhibitor terazosin substantially reduced Aβ deposition, attenuated downstream pathologies including tau hyperphosphorylation, glial activation, neuronal loss, synaptic dysfunction et al., and rescued behavioral deficits in APPswe/PS1 mice. In vitro investigation demonstrated that α1-ARs inhibition down-regulated BACE1 expression, and promoted ser9 phosphorylation of GSK-3β, thus reducing Aβ production. This study indicates that inhibition of α1-ARs signaling pathway might represent a promising therapeutic strategy for AD.

更新日期：2022-03-04

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