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Structural basis for catalyzed assembly of the Sonic hedgehog–Patched1 signaling complex
Developmental Cell ( IF 10.7 ) Pub Date : 2022-02-28 , DOI: 10.1016/j.devcel.2022.02.008
Pengxiang Huang 1 , Bradley M Wierbowski 1 , Tengfei Lian 2 , Charlene Chan 1 , Sara García-Linares 1 , Jiansen Jiang 2 , Adrian Salic 1
Developmental Cell ( IF 10.7 ) Pub Date : 2022-02-28 , DOI: 10.1016/j.devcel.2022.02.008
Pengxiang Huang 1 , Bradley M Wierbowski 1 , Tengfei Lian 2 , Charlene Chan 1 , Sara García-Linares 1 , Jiansen Jiang 2 , Adrian Salic 1
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The dually lipidated Sonic hedgehog (SHH) morphogen signals through the tumor suppressor membrane protein Patched1 (PTCH1) to activate the Hedgehog pathway, which is fundamental in development and cancer. SHH engagement with PTCH1 requires the GAS1 coreceptor, but the mechanism is unknown. We demonstrate a unique role for GAS1, catalyzing SHH–PTCH1 complex assembly in vertebrate cells by direct SHH transfer from the extracellular SCUBE2 carrier to PTCH1. Structure of the GAS1–SHH–PTCH1 transition state identifies how GAS1 recognizes the SHH palmitate and cholesterol modifications in modular fashion and how it facilitates lipid-dependent SHH handoff to PTCH1. Structure-guided experiments elucidate SHH movement from SCUBE2 to PTCH1, explain disease mutations, and demonstrate that SHH-induced PTCH1 dimerization causes its internalization from the cell surface. These results define how the signaling-competent SHH–PTCH1 complex assembles, the key step triggering the Hedgehog pathway, and provide a paradigm for understanding morphogen reception and its regulation.
中文翻译：
Sonic hidehog-Patched1 信号复合物催化组装的结构基础
双脂质化的 Sonic Hedgehog (SHH) 形态发生素通过肿瘤抑制膜蛋白 Patched1 (PTCH1) 发出信号，激活 Hedgehog 通路，这是发育和癌症的基础。 SHH 与 PTCH1 的结合需要 GAS1 辅助受体，但其机制尚不清楚。我们证明了 GAS1 的独特作用，通过将 SHH 从细胞外 SCUBE2 载体直接转移到 PTCH1 来催化脊椎动物细胞中 SHH-PTCH1 复合物的组装。 GAS1-SHH-PTCH1 过渡态的结构确定了 GAS1 如何以模块化方式识别 SHH 棕榈酸酯和胆固醇修饰，以及它如何促进脂质依赖性 SHH 向 PTCH1 的切换。结构引导实验阐明了 SHH 从 SCUBE2 到 PTCH1 的运动，解释了疾病突变，并证明 SHH 诱导的 PTCH1 二聚化导致其从细胞表面内化。这些结果定义了具有信号传导能力的 SHH-PTCH1 复合物如何组装，这是触发 Hedgehog 通路的关键步骤，并为理解形态发生素接收及其调节提供了范例。
更新日期：2022-02-28
中文翻译：
Sonic hidehog-Patched1 信号复合物催化组装的结构基础
双脂质化的 Sonic Hedgehog (SHH) 形态发生素通过肿瘤抑制膜蛋白 Patched1 (PTCH1) 发出信号，激活 Hedgehog 通路，这是发育和癌症的基础。 SHH 与 PTCH1 的结合需要 GAS1 辅助受体，但其机制尚不清楚。我们证明了 GAS1 的独特作用，通过将 SHH 从细胞外 SCUBE2 载体直接转移到 PTCH1 来催化脊椎动物细胞中 SHH-PTCH1 复合物的组装。 GAS1-SHH-PTCH1 过渡态的结构确定了 GAS1 如何以模块化方式识别 SHH 棕榈酸酯和胆固醇修饰，以及它如何促进脂质依赖性 SHH 向 PTCH1 的切换。结构引导实验阐明了 SHH 从 SCUBE2 到 PTCH1 的运动，解释了疾病突变，并证明 SHH 诱导的 PTCH1 二聚化导致其从细胞表面内化。这些结果定义了具有信号传导能力的 SHH-PTCH1 复合物如何组装，这是触发 Hedgehog 通路的关键步骤，并为理解形态发生素接收及其调节提供了范例。
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