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1-芳基四氢-β-咔啉的对映体纯苯并呋喃-2-甲酰胺是体外有效的抗疟药
ACS Medicinal Chemistry Letters ( IF 3.5 ) Pub Date : 2022-02-24 , DOI: 10.1021/acsmedchemlett.1c00697 Hanan Almolhim 1 , Sha Ding 1 , Joshua H Butler 2 , Emily K Bremers 2 , Grant J Butschek 2 , Carla Slebodnick 1 , Emilio F Merino 2 , Zaira Rizopoulos 3 , Maxim Totrov 4 , Maria B Cassera 2 , Paul R Carlier 1
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四氢-β-咔啉支架已被证明为发现抗疟药物（例如，MMV008138 ( 1 ) 和西帕加明 ( 2 )）提供了肥沃的土壤。对公开披露的类似1的抗疟药物命中集合进行相似性搜索，引起我们对 N2-酰基四氢-β-咔啉 GNF-Pf-5009 ((±) -3b ) 的关注。化合物购买、“按目录模拟”以及命中的独立合成表明，苯并呋喃-2-基酰胺部分是体外对抗恶性疟原虫的功效所必需的。纯对映体的制备证明了( R ) -3b的药理学优越性。 D 环和 F 环取代变体以及苯并呋喃电子等排体的合成和评估表明了清晰的构效关系。最终在伯氏疟原虫感染的小鼠中测试了( R ) -3b ；不利的理化性质可能是缺乏口服功效的原因。
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