Indolin-5-yl-cyclopropanamine 衍生物作为选择性赖氨酸特异性脱甲基酶 1 (LSD1) 抑制剂的构效关系研究,Journal of Medicinal Chemistry

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Indolin-5-yl-cyclopropanamine 衍生物作为选择性赖氨酸特异性脱甲基酶 1 (LSD1) 抑制剂的构效关系研究
Journal of Medicinal Chemistry ( IF 6.8 ) Pub Date : 2022-02-24 , DOI: 10.1021/acs.jmedchem.1c02156
Chunpu Li _{1,

2,

3} , Mingbo Su ₄ , Wei Zhu ₁ , Weijuan Kan ₁ , Tianpeng Ge _{1,

5} , Gaoya Xu ₁ , Shuni Wang ₁ , Li Sheng ₁ , Feng Gao ₁ , Yunfei Ye ₆ , Jiang Wang _{1,

2} , Yubo Zhou _{1,

3,

4,

7} , Jia Li _{1,

2,

3,

4,

7} , Hong Liu _{1,

2,

3,

4}

Affiliation

LSD1 被确定为一种重要的药物靶点，它与几种肿瘤类型的发展密切相关。在这项工作中，在综合分析 LSD1 和其他 FAD 依赖性酶的结合位点的基础上，通过结合特权二氢吲哚支架策略，设计了一系列新的强效和选择性 LSD1 抑制剂。代表性化合物7e（LSD1；IC ₅₀ = 24.43 nM，对 LSD2 的选择性和大于 200 倍和 4000 倍的 MAO）对 MV-4-11 细胞系具有选择性抗增殖活性。进一步研究表明，7e可以激活 CD86 表达 (EC ₅₀ = 470 nM) 并诱导 AML 细胞系的分化。更重要的是，化合物7e在 MV-4-11 异种移植小鼠模型中证明了可接受的口服 PK 曲线和良好的体内抗肿瘤功效，T / C值为 30.89%。总的来说，这项工作为开发用于治疗 AML 的新型 LSD1 抑制剂提供了一种有前景的先导化合物。

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更新日期：2022-02-24

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