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在乳腺癌模型中发现具有抗增殖活性的强效选择性 ATAD2 溴结构域抑制剂
Journal of Medicinal Chemistry ( IF 6.8 ) Pub Date : 2022-02-08 , DOI: 10.1021/acs.jmedchem.1c01871 Jon J Winter-Holt , Catherine Bardelle 1 , Elisabetta Chiarparin , Ian L Dale , Paul R J Davey , Nichola L Davies , Christopher Denz 2 , Shaun M Fillery , Carine M Guérot , Fujin Han 3 , Samantha J Hughes , Meghana Kulkarni 2 , Zhaoqun Liu 3 , Alexander Milbradt , Thomas A Moss , Huijun Niu 3 , Joe Patel , Alfred A Rabow , Marianne Schimpl , Junjie Shi 3 , Dongqing Sun 3 , Dejian Yang 3 , Sylvie Guichard 2
Journal of Medicinal Chemistry ( IF 6.8 ) Pub Date : 2022-02-08 , DOI: 10.1021/acs.jmedchem.1c01871 Jon J Winter-Holt , Catherine Bardelle 1 , Elisabetta Chiarparin , Ian L Dale , Paul R J Davey , Nichola L Davies , Christopher Denz 2 , Shaun M Fillery , Carine M Guérot , Fujin Han 3 , Samantha J Hughes , Meghana Kulkarni 2 , Zhaoqun Liu 3 , Alexander Milbradt , Thomas A Moss , Huijun Niu 3 , Joe Patel , Alfred A Rabow , Marianne Schimpl , Junjie Shi 3 , Dongqing Sun 3 , Dejian Yang 3 , Sylvie Guichard 2
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ATAD2 是一种表观遗传的含溴结构域的靶标，在许多癌症中过度表达，并已被建议作为潜在的肿瘤学靶标。虽然文献中已经描述了几种小分子抑制剂，但它们的细胞活性已被证明是平淡无奇的。在这项工作中，我们描述了通过高通量筛选鉴定一系列新的 ATAD2 抑制剂，确认溴域区域作为作用位点，以及为提高初始命中的效力、选择性和渗透性而进行的优化活动。结果是化合物5 (AZ13824374)，一种高效和选择性的 ATAD2 抑制剂，在一系列乳腺癌模型中显示出细胞靶标参与和抗增殖活性。
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更新日期：2022-02-08
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