鉴定一种新型 2,8-Diazaspiro[4.5]decan-1-one 衍生物作为治疗炎症性肠病的有效和选择性双 TYK2/JAK1 抑制剂,Journal of Medicinal Chemistry

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鉴定一种新型 2,8-Diazaspiro[4.5]decan-1-one 衍生物作为治疗炎症性肠病的有效和选择性双 TYK2/JAK1 抑制剂
Journal of Medicinal Chemistry ( IF 6.8 ) Pub Date : 2022-02-03 , DOI: 10.1021/acs.jmedchem.1c01137
Tao Yang ₁ , Xue Cui ₁ , Minghai Tang ₁ , Wenyan Qi ₁ , Zejiang Zhu ₁ , Mingsong Shi ₁ , Linyu Yang ₁ , Heying Pei ₁ , Wanhua Zhang ₂ , Lixin Xie ₁ , Yaohui Xu ₁ , Zhuang Yang _{1,

3} , Lijuan Chen _{1,

3}

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在这项研究中，我们描述了一系列 2,8-diazaspiro[4.5]decan-1-one 衍生物作为选择性 TYK2/JAK1 抑制剂。通过引入基于报道的选择性 TYK2 抑制剂14l的螺环支架系统探索结构-活性关系导致发现了优越的衍生化合物48。化合物48对 TYK2/JAK1 激酶表现出优异的效力，IC ₅₀值分别为 6 和 37 nM，对 JAK2 的选择性超过 23 倍。化合物48在急性溃疡性结肠炎模型中，还表现出比托法替尼更好的代谢稳定性和更有效的抗炎功效。此外，化合物48优异的抗炎作用是通过调节相关 TYK2/JAK1 调节基因的表达以及 Th1、Th2 和 Th17 细胞的形成来介导的。总之，这些发现表明化合物48是一种选择性的 TYK2/JAK 双重抑制剂，值得开发为临床候选药物。

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更新日期：2022-02-03

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