针对肽基-脯氨酰异构酶 NIMA-Interacting-1 (Pin1) 的高效细胞活性共价抑制剂的计算和基于结构的开发,Journal of Medicinal Chemistry

当前位置： X-MOL 学术 › J. Med. Chem. › 论文详情

Our official English website, www.x-mol.net, welcomes your feedback! (Note: you will need to create a separate account there.)

针对肽基-脯氨酰异构酶 NIMA-Interacting-1 (Pin1) 的高效细胞活性共价抑制剂的计算和基于结构的开发
Journal of Medicinal Chemistry ( IF 6.8 ) Pub Date : 2022-01-28 , DOI: 10.1021/acs.jmedchem.1c01686
Liping Liu _{1,

2} , Rui Zhu ₃ , Jiacheng Li _{1,

2} , Yuan Pei _{2,

4} , Shuangshuang Wang ₃ , Pan Xu ₁ , Mingyu Wang _{1,

2} , Yu Wen ₃ , Hao Zhang ₁ , Daohai Du ₁ , Hong Ding ₁ , Hualiang Jiang _{1,

2} , Kaixian Chen _{1,

2,

5} , Bing Zhou _{2,

4} , Lifang Yu ₃ , Cheng Luo _{1,

2,

6,

7}

Affiliation

据报道，独特的脯氨酸异构酶肽基-脯氨酰异构酶 NIMA-interacting-1 (Pin1) 可同时激活许多癌症驱动途径，并且在许多人类癌症中都存在异常的 Pin1 激活。在这里，我们通过筛选内部文库鉴定了一种新型命中化合物ZL-Pin01，它在 Cys113 处共价修饰 Pin1，半数最大抑制浓度 (IC _{50 ) 为 1.33 ± 0.07 μM。}晶体学研究推动了结构导向优化的过程，并产生了具有IC _{50的强效抑制剂}ZL-Pin130.067 ± 0.03 μM。我们获得了与抑制剂复合的 Pin1 的四种共晶结构，阐明了衍生物与 Pin1 的详细结合模式。有趣的是，通过共结晶获得的Pin1与ZL-Pin13的共晶揭示了抑制剂诱导的Gln129的构象变化。此外，ZL-Pin13有效抑制 MDA-MB-231 细胞的增殖并下调 Pin1 底物。总的来说，我们开发了一种有效的 Pin1 共价抑制剂ZL-Pin13，它可以作为研究 Pin1 功能作用的有效探针。

"点击查看英文标题和摘要"

更新日期：2022-02-10

点击分享查看原文

点击收藏

阅读更多本刊新发论文本刊介绍/投稿指南