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TP53 inhibitor PFTα increases the sensitivity of arsenic trioxide in TP53 wildtype tumor cells
FEBS Open Bio ( IF 2.8 ) Pub Date : 2022-01-14 , DOI: 10.1002/2211-5463.13366 Haiwei Wang 1 , Xinrui Wang 1 , Liangpu Xu 1 , Ji Zhang 2
FEBS Open Bio ( IF 2.8 ) Pub Date : 2022-01-14 , DOI: 10.1002/2211-5463.13366 Haiwei Wang 1 , Xinrui Wang 1 , Liangpu Xu 1 , Ji Zhang 2
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Arsenic trioxide (ATO) has been shown to be effective in treating acute promyelocytic leukemia. TP53 mutated/null tumor cells are more sensitive to ATO treatment compared to tumor cells carrying wildtype TP53 gene copies. However, it is unclear whether TP53 inhibitors can increase the sensitivity of TP53 wildtype tumor cells to ATO. Here we show that breast, colon, and lung cancer cell lines with mutated/null TP53 are more sensitive to ATO-induced cell growth inhibition than cells with wildtype TP53. Moreover, inhibition of TP53 by a TP53 inhibitor, PFTα, increased the ATO sensitivity of TP53 wildtype tumor cells, coincident with ATO-induced cell growth arrest and cell apoptosis. Furthermore, combined treatment with ATO and PFTα synergistically inhibited tumor growth in mouse xenografts in vivo. Through microarray transcriptional analysis, we found that ATO-regulated genes were associated with TP53 and cell cycle signaling pathways. Cotreatment with PFTα enhanced ATO-induced dynamic transcriptional changes. Overall, our results provide evidence for using TP53 chemical inhibitors to enhance the ATO-mediated therapeutic response against TP53 wildtype tumor cells.
中文翻译：
TP53抑制剂PFTα增加TP53野生型肿瘤细胞中三氧化二砷的敏感性
三氧化二砷 (ATO) 已被证明可有效治疗急性早幼粒细胞白血病。与携带野生型 TP53 基因拷贝的肿瘤细胞相比，TP53 突变/无效肿瘤细胞对 ATO 治疗更敏感。然而，尚不清楚 TP53 抑制剂是否可以增加 TP53 野生型肿瘤细胞对 ATO 的敏感性。在这里，我们显示具有突变/无效 TP53 的乳腺癌、结肠癌和肺癌细胞系比具有野生型 TP53 的细胞对 ATO 诱导的细胞生长抑制更敏感。此外，TP53 抑制剂 PFTα 对 TP53 的抑制增加了 TP53 野生型肿瘤细胞的 ATO 敏感性，这与 ATO 诱导的细胞生长停滞和细胞凋亡一致。此外，ATO 和 PFTα 联合治疗可协同抑制体内小鼠异种移植物的肿瘤生长. 通过微阵列转录分析，我们发现 ATO 调节基因与 TP53 和细胞周期信号通路相关。与 PFTα 共同处理增强了 ATO 诱导的动态转录变化。总体而言，我们的结果为使用 TP53 化学抑制剂增强 ATO 介导的针对 TP53 野生型肿瘤细胞的治疗反应提供了证据。
更新日期：2022-01-14
中文翻译：
TP53抑制剂PFTα增加TP53野生型肿瘤细胞中三氧化二砷的敏感性
三氧化二砷 (ATO) 已被证明可有效治疗急性早幼粒细胞白血病。与携带野生型 TP53 基因拷贝的肿瘤细胞相比，TP53 突变/无效肿瘤细胞对 ATO 治疗更敏感。然而，尚不清楚 TP53 抑制剂是否可以增加 TP53 野生型肿瘤细胞对 ATO 的敏感性。在这里，我们显示具有突变/无效 TP53 的乳腺癌、结肠癌和肺癌细胞系比具有野生型 TP53 的细胞对 ATO 诱导的细胞生长抑制更敏感。此外，TP53 抑制剂 PFTα 对 TP53 的抑制增加了 TP53 野生型肿瘤细胞的 ATO 敏感性，这与 ATO 诱导的细胞生长停滞和细胞凋亡一致。此外，ATO 和 PFTα 联合治疗可协同抑制体内小鼠异种移植物的肿瘤生长. 通过微阵列转录分析，我们发现 ATO 调节基因与 TP53 和细胞周期信号通路相关。与 PFTα 共同处理增强了 ATO 诱导的动态转录变化。总体而言，我们的结果为使用 TP53 化学抑制剂增强 ATO 介导的针对 TP53 野生型肿瘤细胞的治疗反应提供了证据。
京公网安备 11010802027423号