<br>发现用于靶向蛋白质降解应用的共价 FEM1B Recruiter,Journal of the American Chemical Society

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发现用于靶向蛋白质降解应用的共价 FEM1B Recruiter
Journal of the American Chemical Society ( IF 14.4 ) Pub Date : 2022-01-07 , DOI: 10.1021/jacs.1c03980
Nathaniel J Henning _{1,

2,

3} , Andrew G Manford _{4,

5} , Jessica N Spradlin _{1,

2,

3} , Scott M Brittain _{2,

6} , Erika Zhang _{1,

2,

3} , Jeffrey M McKenna _{2,

6} , John A Tallarico _{2,

6} , Markus Schirle _{2,

6} , Michael Rape _{4,

5} , Daniel K Nomura _{1,

2,

3,

4,

7}

Affiliation

蛋白水解靶向嵌合体 (PROTAC) 是一种异双功能化合物，由与 E3 连接酶募集剂连接的蛋白靶向配体组成，已成为靶向蛋白降解 (TPD) 的强大治疗方式。尽管 TPD 方法在药物发现中很受欢迎，但只有少数 E3 连接酶招募人员可用于人类细胞中存在的 >600 E3 连接酶。在这里，我们发现了一种半胱氨酸反应性共价配体 EN106，其靶向 FEM1B，这是一种最近发现的 E3 连接酶，是细胞对还原应激反应的关键组成部分。通过针对 FEM1B 中的 C186，EN106 破坏了对 FEM1B 关键还原应力基质 FNIP1 的识别。我们通过证明将 EN106 连接到 BET 溴结构域抑制剂 JQ1 或激酶抑制剂达沙替尼的 PROTAC 分别导致 BRD4 和 BCR-ABL 的降解，进一步确定 EN106 可用作 TPD 应用中 FEM1B 的共价招募剂。我们的研究展示了一种针对天然 E3 连接酶-底物结合位点的共价配体，并强调了共价配体筛选在扩大适合 TPD 应用的 E3 连接酶招募库中的效用。

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更新日期：2022-01-19

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