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3,4-二氢苯并[f][1,4]oxazepin-5(2H)-one衍生物作为一类新型选择性TNIK抑制剂的发现及其抗结直肠癌作用的评估
Journal of Medicinal Chemistry ( IF 6.8 ) Pub Date : 2022-01-05 , DOI: 10.1021/acs.jmedchem.1c00672 Yueshan Li 1 , Liting Zhang 1 , Ruicheng Yang 1 , Zeen Qiao 1 , Ming Wu 1 , Chong Huang 1 , Chenyu Tian 2 , Xinling Luo 2 , Wei Yang 1 , Yun Zhang 1 , Linli Li 2 , Shengyong Yang 1
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Traf2 和 Nck 相互作用蛋白激酶 (TNIK) 是 Wnt/β-catenin 通路的下游信号蛋白，被认为是治疗结直肠癌 (CRC) 的潜在靶点，结直肠癌通常与Wnt/β-连环蛋白信号通路。在此，我们报告发现了一系列 3,4-二氢苯并[ f ][1,4]oxazepin-5(2 H )-one 衍生物作为一类新型 TNIK 抑制剂。构效关系 (SAR) 分析鉴定出许多有效的 TNIK 抑制剂，其中化合物21k是最活跃的一种 (IC 50 : 0.026 ± 0.008 μM)。该化合物还对 TNIK 对 406 种其他激酶表现出优异的选择性。在体外试验中，化合物21k可以有效抑制 CRC 细胞增殖和迁移，并在 HCT116 异种移植小鼠模型中表现出相当大的抗肿瘤活性。它还显示出良好的药代动力学特性。总体而言， 21k可能是针对 TNIK 药物发现的有前途的先导化合物，值得进一步研究。
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