Journal of Neuroimmune Pharmacology ( IF 5.2 ) Pub Date : 2022-01-03 , DOI: 10.1007/s11481-021-10037-0 Qing Liu 1 , Man-Man Zhang 1 , Min-Xia Guo 2 , Qiu-Ping Zhang 3 , Na-Zhi Li 2 , Jie Cheng 1 , Shi-Le Wang 1 , Guang-Hui Xu 4 , Cheng-Fu Li 3 , Ji-Xiao Zhu 2 , Li-Tao Yi 1, 5, 6
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Major depressive disorder is characterized by the deficiencies of monoamine neurotransmitters, neurotrophic factors and persistent neuroinflammation. Microglial activation has been associated with neuroinflammation-related mental diseases, accompanied by NLR family pyrin domain containing 3 (NLRP3) inflammasome. Here, we investigated the effect of NLRP3 inhibition by its small molecular inhibitor MCC950 on inflammatory activity and depressive-like mice induced by chronic unpredictable mild stress (CUMS), followed by the behavioral tests including sucrose preference test and forced swimming test. NLRP3/caspase-1/IL-1β signaling and microglial morphology in the prefrontal cortex were measured. The results showed that CUMS caused a decrease in sucrose preference and an increase in immobility time, which were reversed by NLRP3 inhibitor MCC950. In addition, NLRP3 inhibition decreased the number of microglia and changed the activated state of microglia to a resting state by morphology 3D reconstruction. Moreover, NLRP3 inhibition inactivated NLRP3/caspase-1/IL-1β signaling in the prefrontal cortex. The results from immunofluorescence demonstrated that NLRP3 and IL-1β expression was decreased in microglia in response to MCC950 treatment. Accordingly, proinflammatory cytokines were also decreased by NLRP3 inhibition. In conclusion, this study demonstrates that microglial NLRP3 inhibition prevents stress-induced neuroinflammation in the prefrontal cortex and suggests that microglial NLRP3 could be one of the potential therapeutic targets for depression treatment.
Graphic Abstract
中文翻译：
用 MCC950 抑制小胶质细胞 NLRP3 可减弱应激诱导小鼠的小胶质细胞形态和 NLRP3/Caspase-1/IL-1β 信号
重度抑郁症的特征是单胺类神经递质、神经营养因子和持续性神经炎症的缺陷。小胶质细胞激活与神经炎症相关的精神疾病有关，伴随着 NLR 家族 pyrin 结构域包含 3 (NLRP3) 炎性体。在这里，我们研究了其小分子抑制剂 MCC950 抑制 NLRP3 对慢性不可预测轻度应激 (CUMS) 诱导的炎症活动和抑郁样小鼠的影响，随后进行了包括蔗糖偏好测试和强迫游泳测试在内的行为测试。测量了前额皮质中的 NLRP3/caspase-1/IL-1β 信号和小胶质细胞形态。结果表明，CUMS 导致蔗糖偏好降低和不动时间增加，这被 NLRP3 抑制剂 MCC950 逆转。此外，NLRP3 抑制减少了小胶质细胞的数量，并通过形态学 3D 重建将小胶质细胞的激活状态改变为静息状态。此外，NLRP3 抑制使前额皮质中的 NLRP3/caspase-1/IL-1β 信号失活。免疫荧光结果表明，响应于 MCC950 处理，小胶质细胞中 NLRP3 和 IL-1β 表达降低。因此，NLRP3 抑制也降低了促炎细胞因子。总之，这项研究表明，小胶质细胞 NLRP3 抑制可防止前额叶皮层应激诱导的神经炎症，并表明小胶质细胞 NLRP3 可能是抑郁症治疗的潜在治疗靶点之一。NLRP3 抑制减少了小胶质细胞的数量，并通过形态学 3D 重建将小胶质细胞的激活状态改变为静息状态。此外，NLRP3 抑制使前额皮质中的 NLRP3/caspase-1/IL-1β 信号失活。免疫荧光结果表明，响应于 MCC950 处理，小胶质细胞中 NLRP3 和 IL-1β 表达降低。因此，NLRP3 抑制也降低了促炎细胞因子。总之，这项研究表明，小胶质细胞 NLRP3 抑制可防止前额叶皮层应激诱导的神经炎症，并表明小胶质细胞 NLRP3 可能是抑郁症治疗的潜在治疗靶点之一。NLRP3 抑制减少了小胶质细胞的数量，并通过形态学 3D 重建将小胶质细胞的激活状态改变为静息状态。此外，NLRP3 抑制使前额皮质中的 NLRP3/caspase-1/IL-1β 信号失活。免疫荧光结果表明，响应于 MCC950 处理，小胶质细胞中 NLRP3 和 IL-1β 表达降低。因此，NLRP3 抑制也降低了促炎细胞因子。总之，这项研究表明，小胶质细胞 NLRP3 抑制可防止前额叶皮层应激诱导的神经炎症，并表明小胶质细胞 NLRP3 可能是抑郁症治疗的潜在治疗靶点之一。免疫荧光结果表明，响应于 MCC950 处理，小胶质细胞中 NLRP3 和 IL-1β 表达降低。因此，NLRP3 抑制也降低了促炎细胞因子。总之，这项研究表明，小胶质细胞 NLRP3 抑制可防止前额叶皮层应激诱导的神经炎症，并表明小胶质细胞 NLRP3 可能是抑郁症治疗的潜在治疗靶点之一。免疫荧光结果表明，响应于 MCC950 处理，小胶质细胞中 NLRP3 和 IL-1β 表达降低。因此，NLRP3 抑制也降低了促炎细胞因子。总之，这项研究表明，小胶质细胞 NLRP3 抑制可防止前额叶皮层应激诱导的神经炎症，并表明小胶质细胞 NLRP3 可能是抑郁症治疗的潜在治疗靶点之一。
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