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PHGDH 抑制剂的研究揭示了 PHGDH 的生物物理和生化特性
Cellular and Molecular Life Sciences ( IF 6.2 ) Pub Date : 2021-12-31 , DOI: 10.1007/s00018-021-04022-2 Yuping Tan 1 , Xia Zhou 2 , Yanqiu Gong 3 , Kun Gou 2 , Youfu Luo 1 , Da Jia 4 , Lunzhi Dai 3 , Yinglan Zhao 2 , Qingxiang Sun 1
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更新日期:2022-01-02
Cellular and Molecular Life Sciences ( IF 6.2 ) Pub Date : 2021-12-31 , DOI: 10.1007/s00018-021-04022-2 Yuping Tan 1 , Xia Zhou 2 , Yanqiu Gong 3 , Kun Gou 2 , Youfu Luo 1 , Da Jia 4 , Lunzhi Dai 3 , Yinglan Zhao 2 , Qingxiang Sun 1
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限速丝氨酸生物发生酶 PHGDH 在癌症中过度表达。PHGDH 的丝氨酸戒断和遗传/药理学抑制均显示出有希望的肿瘤抑制活性。然而,PHGDH 的酶特性尚不清楚,PHGDH 抑制剂的发现仍处于起步阶段。在这里,从天然产物库中鉴定出冬凌草宁是一种新的 PHGDH 抑制剂。PHGDH 与冬凌草素复合物的晶体结构揭示了一个新的变构位点。冬凌草苷与该位点的结合通过重新定位参与底物结合的残基 R54 降低了酶的活性。诱变研究表明,PHGDH 活性对半胱氨酸突变非常敏感,尤其是底物结合域中的那些。因此,冬凌草素和其他报道的共价 PHGDH 抑制剂与这些位点的结合将抑制 PHGDH。除了被酶抑制外,PHGDH 还可以被蛋白质聚集和蛋白酶体介导的降解抑制。几种测试的 PHGDH 癌症突变体显示出改变的酶活性,这可以通过蛋白质结构和稳定性来解释。总体而言,上述研究为 PHGDH 提供了新的生物物理和生化见解,并可能促进 PHGDH 抑制剂的未来设计。
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