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激酶抑制剂亮西汀家族的构效关系
Journal of Medicinal Chemistry ( IF 6.8 ) Pub Date : 2021-12-20 , DOI: 10.1021/acs.jmedchem.1c01141 Tania Tahtouh 1, 2, 3 , Emilie Durieu 1, 2 , Benoît Villiers 1 , Céline Bruyère 1 , Thu Lan Nguyen 1, 4, 5 , Xavier Fant 2 , Kwang H Ahn 6 , Leepakshi Khurana 6 , Emmanuel Deau 1 , Mattias F Lindberg 1 , Elodie Sévère 1 , Frédéric Miege 7 , Didier Roche 7 , Emmanuelle Limanton 8 , Jean-Martial L'Helgoual'ch 8 , Guillaume Burgy 1, 8 , Solène Guiheneuf 8 , Yann Herault 4 , Debra A Kendall 6 , François Carreaux 8 , Jean-Pierre Bazureau 8 , Laurent Meijer 1
Journal of Medicinal Chemistry ( IF 6.8 ) Pub Date : 2021-12-20 , DOI: 10.1021/acs.jmedchem.1c01141 Tania Tahtouh 1, 2, 3 , Emilie Durieu 1, 2 , Benoît Villiers 1 , Céline Bruyère 1 , Thu Lan Nguyen 1, 4, 5 , Xavier Fant 2 , Kwang H Ahn 6 , Leepakshi Khurana 6 , Emmanuel Deau 1 , Mattias F Lindberg 1 , Elodie Sévère 1 , Frédéric Miege 7 , Didier Roche 7 , Emmanuelle Limanton 8 , Jean-Martial L'Helgoual'ch 8 , Guillaume Burgy 1, 8 , Solène Guiheneuf 8 , Yann Herault 4 , Debra A Kendall 6 , François Carreaux 8 , Jean-Pierre Bazureau 8 , Laurent Meijer 1
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蛋白激酶 DYRK1A 与阿尔茨海默病、唐氏综合症、糖尿病、病毒感染和白血病有关。Leucettines 是一种源自海绵生物碱 Leucettamine B 的 2-氨基咪唑啉-4-ones 家族，已被开发为 DYRKs（双特异性，酪氨酸磷酸化调节激酶）和 CLKs（cdc2 样激酶）的药理学抑制剂。我们在此报告 68 种亮氨酸的合成和构效关系 (SAR)。在 11 种纯化激酶和 5 种细胞测定中测试亮氨酸：(1) CLK1 pre-mRNA 剪接，(2) Threonine-212-Tau 磷酸化，(3) 谷氨酸诱导的细胞死亡，(4) 自噬和 (5) 拮抗作用配体激活的大麻素受体 CB1。对 DYRK1A 观察到的亮西汀 SAR 与 CLK1、CLK4、DYRK1B 和 DYRK2 基本相同。DYRK3 和 CLK3 对亮氨酸不太敏感。相比之下，细胞 SAR 突出了特定激酶靶标的抑制与一些但不是所有细胞效应之间的相关性。基于其分子靶点和细胞效应，亮氨酸值得进一步开发作为针对各种疾病的潜在治疗剂。
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更新日期：2022-01-27
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