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酰胺到酯的取代作为优化 PROTAC 渗透性和细胞活性的策略
Journal of Medicinal Chemistry ( IF 6.8 ) Pub Date : 2021-12-09 , DOI: 10.1021/acs.jmedchem.1c01496 Victoria G Klein 1 , Adam G Bond 2 , Conner Craigon 2 , R Scott Lokey 1 , Alessio Ciulli 2
Journal of Medicinal Chemistry ( IF 6.8 ) Pub Date : 2021-12-09 , DOI: 10.1021/acs.jmedchem.1c01496 Victoria G Klein 1 , Adam G Bond 2 , Conner Craigon 2 , R Scott Lokey 1 , Alessio Ciulli 2
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预测“超越 5 规则”蛋白水解靶向嵌合体 (PROTAC) 降解剂的药物性质的标准尚不成熟。由于其可靠性，PROTAC 组件通常通过酰胺联轴器进行组合。然而，酰胺会导致吸收、分布、代谢和排泄 (ADME) 特性不佳。我们假设生物等排酰胺到酯的取代可以导致物理化学性质和生物活性的改善。使用带有酰胺或酯的模型化合物，我们确定了最佳亲脂性和渗透性的参数。我们应用这些知识来设计一组新型的酰胺-酯取代、基于 VHL 的 BET 降解剂，以提高渗透性。我们的酯 PROTAC 保留了细胞内稳定性，总体上比它们的酰胺对应物更有效的降解剂，并显示出较早开始的钩子效应。这些增强是由更大的细胞渗透性驱动的，而不是三元复合物形成的改善。这种很大程度上未开发的酰胺-酯取代提供了一种简单的策略来增强 PROTAC 渗透性和生物活性，并且可能证明对 Ro5 以外的其他分子有益。
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更新日期：2021-12-23
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