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发现 AL-GDa62 作为治疗胃癌的潜在合成致死铅
Journal of Medicinal Chemistry ( IF 6.8 ) Pub Date : 2021-12-08 , DOI: 10.1021/acs.jmedchem.1c01609 Andreas Luxenburger 1 , Nicola Bougen-Zhukov 2 , Michael G Fraser 1 , Henry Beetham 2 , Lawrence D Harris 1 , Dorian Schmidt 3 , Scott A Cameron 1 , Parry J Guilford 2 , Gary B Evans 1
Journal of Medicinal Chemistry ( IF 6.8 ) Pub Date : 2021-12-08 , DOI: 10.1021/acs.jmedchem.1c01609 Andreas Luxenburger 1 , Nicola Bougen-Zhukov 2 , Michael G Fraser 1 , Henry Beetham 2 , Lawrence D Harris 1 , Dorian Schmidt 3 , Scott A Cameron 1 , Parry J Guilford 2 , Gary B Evans 1
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弥漫性胃癌和小叶乳腺癌是侵袭性恶性肿瘤，通常与肿瘤抑制基因CDH1 的失活突变有关。由CDH1功能障碍引起的合成致死 (SL) 漏洞代表了药物开发的有吸引力的目标。最近，SLEC-11 ( 1 ) 作为 E-钙粘蛋白缺陷细胞中的 SL 前导出现。在这里，我们描述了我们为优化1所做的努力。总体而言，合成了 63 种类似物并测试了它们对同基因乳腺上皮CDH1缺陷细胞 (MCF10A- CDH1 –/– ) 的 SL 活性。在 26 种细胞毒性较大的化合物中，AL-GDa62 ( 3) 的效力和选择性是1的四倍，EC 50比率为 1.6。此外，3优先诱导CDH1 –/–细胞凋亡，并且Cdh1 –/–乳腺和胃类器官在低微摩尔浓度下对3明显更敏感。处理过的 MCF10A -CDH1 –/–细胞蛋白裂解物的热蛋白质组分析显示，3特异性抑制 TCOF1、ARPC5 和 UBC9。在体外，3在低微摩尔浓度下抑制 SUMO 化。
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更新日期：2021-12-23
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