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Identification of Highly Selective Orexin 1 Receptor Antagonists Driven by Structure-Based Design
Journal of Chemical Information and Modeling ( IF 5.6 ) Pub Date : 2021-11-24 , DOI: 10.1021/acs.jcim.1c01055 Uta Lessel 1 , Marco Ferrara 2 , Niklas Heine 1 , Chiara Marelli 2 , Laura Carrettoni 2 , Roland Pfau 1 , Esther Schmidt 1 , Doris Riether 1
Journal of Chemical Information and Modeling ( IF 5.6 ) Pub Date : 2021-11-24 , DOI: 10.1021/acs.jcim.1c01055 Uta Lessel 1 , Marco Ferrara 2 , Niklas Heine 1 , Chiara Marelli 2 , Laura Carrettoni 2 , Roland Pfau 1 , Esther Schmidt 1 , Doris Riether 1
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OX1 receptor antagonists are of interest to treat, for example, substance abuse disorders, personality disorders, eating disorders, or anxiety-related disorders. However, known dual OX1/OX2 receptor antagonists are not suitable due to their sleep-inducing effects; therefore, we were interested in identifying a highly OX1 selective antagonist with a sufficient window to OX2-mediated effects. Herein, we describe the design of highly selective OX1 receptor antagonists driven by the X-ray structure of OX1 with suvorexant, a dual OX1/OX2 receptor antagonist. Moderately selective OX1 antagonists comprising a [2.2.1]-bicyclic scaffold served as our starting point. Based on our binding mode hypothesis, we postulated which part of the scaffold points toward one of the regions where the two binding pockets differ. Structural changes in this part resulted in a modified core with higher inherent selectivity compared to the [2.2.1]-bicyclic template. The structure-based design, synthesis, and hit-to-lead evaluation of this novel OX1 receptor-selective scaffold are discussed herein.
中文翻译：
基于结构的设计驱动的高选择性食欲素 1 受体拮抗剂的鉴定
OX1 受体拮抗剂对于治疗例如物质滥用障碍、人格障碍、饮食障碍或焦虑相关障碍是有意义的。然而，已知的双重 OX1/OX2 受体拮抗剂由于它们的睡眠诱导作用而不适用；因此，我们有兴趣确定一种对 OX2 介导的作用具有足够窗口的高度 OX1 选择性拮抗剂。在这里，我们描述了由 OX1 的 X 射线结构驱动的高选择性 OX1 受体拮抗剂的设计，suvorexant 是一种双重 OX1/OX2 受体拮抗剂。包含 [2.2.1]-双环支架的中度选择性 OX1 拮抗剂作为我们的起点。根据我们的结合模式假设，我们假设支架的哪一部分指向两个结合口袋不同的区域之一。与[2.2.1]-双环模板相比，这部分的结构变化产生了具有更高固有选择性的修饰核心。本文讨论了这种新型 OX1 受体选择性支架的基于结构的设计、合成和先导评估。
更新日期：2021-12-27
中文翻译：
基于结构的设计驱动的高选择性食欲素 1 受体拮抗剂的鉴定
OX1 受体拮抗剂对于治疗例如物质滥用障碍、人格障碍、饮食障碍或焦虑相关障碍是有意义的。然而，已知的双重 OX1/OX2 受体拮抗剂由于它们的睡眠诱导作用而不适用；因此，我们有兴趣确定一种对 OX2 介导的作用具有足够窗口的高度 OX1 选择性拮抗剂。在这里，我们描述了由 OX1 的 X 射线结构驱动的高选择性 OX1 受体拮抗剂的设计，suvorexant 是一种双重 OX1/OX2 受体拮抗剂。包含 [2.2.1]-双环支架的中度选择性 OX1 拮抗剂作为我们的起点。根据我们的结合模式假设，我们假设支架的哪一部分指向两个结合口袋不同的区域之一。与[2.2.1]-双环模板相比，这部分的结构变化产生了具有更高固有选择性的修饰核心。本文讨论了这种新型 OX1 受体选择性支架的基于结构的设计、合成和先导评估。
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