通过磷酸化靶向嵌合体 (PhosTAC) 调节磷蛋白活性,ACS Chemical Biology

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通过磷酸化靶向嵌合体 (PhosTAC) 调节磷蛋白活性
ACS Chemical Biology ( IF 3.5 ) Pub Date : 2021-11-15 , DOI: 10.1021/acschembio.1c00693
Po-Han Chen ₁ , Zhenyi Hu ₁ , Elvira An ₂ , Ifunanya Okeke ₁ , Sijin Zheng _{1,

3} , Xuanmeng Luo ₁ , Angela Gong ₁ , Saul Jaime-Figueroa ₁ , Craig M Crews _{1,

2,

3,

4}

Affiliation

蛋白质磷酸化调节细胞生物学的许多关键方面，由激酶和磷酸酶动态控制。许多疾病与关键蛋白的过度磷酸化失调有关，例如癌症中的视网膜母细胞瘤蛋白。尽管激酶抑制剂已广泛应用于临床，但越来越多的证据表明脱靶效应和耐药性增加提示需要开发新一代药物。在这里，我们提出了磷酸化靶向嵌合体（PhosTAC）的概念验证研究。与 PROTAC 诱导三元复合物的能力类似，PhosTAC 专注于将 Ser/Thr 磷酸酶募集到磷酸底物以介导其去磷酸化。然而，与 PROTAC 不同，PhosTAC 可以独特地提供目标功能获得机会来操纵蛋白质活性。在这项研究中，我们应用化学生物学方法来评估 PhosTAC 的可行性，通过将 PP2A 全酶的支架和催化亚基募集到 PDCD4 和 FOXO3a 等蛋白质底物上，进行靶向蛋白质去磷酸化。对于 FOXO3a，这种去磷酸化导致 FOXO3a 响应报告基因的转录激活。

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更新日期：2021-12-17

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