ABT-089 对大脑中 alpha4beta2* 和 alpha6beta2* 烟碱型乙酰胆碱受体的选择性。,BIOCHEMICAL PHARMACOLOGY

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ABT-089 对大脑中 alpha4beta2* 和 alpha6beta2* 烟碱型乙酰胆碱受体的选择性。
BIOCHEMICAL PHARMACOLOGY ( IF 5.3 ) Pub Date : 2009 Oct 1 , DOI: 10.1016/j.bcp.2009.05.022
Michael J Marks ₁ , Charles R Wageman , Sharon R Grady , Murali Gopalakrishnan , Clark A Briggs

Affiliation

许多药物研究都针对神经元烟碱受体 (nAChR) 来改善认知缺陷。虽然 alpha4beta2 和 alpha7 是大脑中更突出的 nAChR，但其他异聚 nAChR 可以对激动剂药理学产生重要影响。ABT-089 是一种先驱 nAChR 激动剂，被发现可增强认知功能，且不良反应发生率极低。为了进一步研究 ABT-089 的作用机制，我们评估了其在小鼠大脑制剂中的功能，其中我们表征了天然 nAChR 的亚基组成。在 alpha4beta2*-nAChR 中，ABT-089 具有部分激动剂活性（尼古丁的 7-23%）和对 alpha4alpha5beta2 nAChR 的高选择性，正如 alpha5(-/-) 小鼠丘脑中的活性丧失所证明的那样。ABT-089 刺激的 [(3)H]-多巴胺释放 (57%) 超过了 alpha4beta2* nAChR 的活性，这可以用 alpha6beta2* nAChR 的活性来解释。ABT-089 刺激 alpha6beta2* nAChR 的浓度-反应关系是双相的。ABT-089 的 EC(50) 和功效值分别为 28 microM 和 98% 在不太敏感的 alpha6beta2* nAChR 和 0.11 microM 和 36% 在更敏感的亚型（迄今为止确定的 ABT-089 最敏感的目标））。ABT-089 在浓度下基本上没有激动剂或拮抗剂活性分别为 28 microM 和 98% 在不太敏感的 alpha6beta2 * nAChR 和 0.11 microM 和 36% 在更敏感的亚型（迄今为止确定的 ABT-089 最敏感的目标）。ABT-089 在浓度下基本上没有激动剂或拮抗剂活性分别为 28 microM 和 98% 在不太敏感的 alpha6beta2 * nAChR 和 0.11 microM 和 36% 在更敏感的亚型（迄今为止确定的 ABT-089 最敏感的目标）。ABT-089 在浓度下基本上没有激动剂或拮抗剂活性

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Selectivity of ABT-089 for alpha4beta2* and alpha6beta2* nicotinic acetylcholine receptors in brain.

Numerous pharmaceutical efforts have targeted neuronal nicotinic receptors (nAChRs) for amelioration of cognitive deficits. While alpha4beta2 and alpha7 are the more prominent nAChR in brain, other heteromeric nAChR can have important impact on agonist pharmacology. ABT-089 is a pioneer nAChR agonist found to enhance cognitive function with an exceptionally low incidence of adverse effects. To further investigate the mechanism of action of ABT-089, we evaluated its function in mouse brain preparations in which we have characterized the subunit composition of native nAChR. Among alpha4beta2*-nAChR, ABT-089 had partial agonist activity (7-23% of nicotine) and high selectivity for alpha4alpha5beta2 nAChR as evidenced by loss of activity in thalamus of alpha5(-/-) mice. ABT-089 stimulated [(3)H]-dopamine release (57%) exceeded the activity at alpha4beta2* nAChR, that could be explained by the activity at alpha6beta2* nAChR. The concentration-response relationship for ABT-089 stimulation of alpha6beta2* nAChR was biphasic. EC(50) and efficacy values for ABT-089, respectively, were 28 microM and 98% at the less sensitive alpha6beta2* nAChR and 0.11 microM and 36% at the more sensitive subtype (the most sensitive target for ABT-089 identified to date). ABT-089 had essentially no agonist or antagonist activity at concentrations

更新日期：2017-01-31

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