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Expedited Kilolab Development of AZD7624 Using Kulinkovich-de Meijere Cyclopropanation
Organic Process Research & Development ( IF 3.1 ) Pub Date : 2021-09-28 , DOI: 10.1021/acs.oprd.1c00283 Mithun Ashok 1 , Ashwini D. J 1 , Helena Leuser 2 , Ajaya K. Malapati 1 , Jeremy S. Parker 1 , Naomi A. Rowley 3 , Alan Steven 3 , Lee Timms 1 , Simon N. G. Tyler 3 , Samuel Whitmarsh 3
Organic Process Research & Development ( IF 3.1 ) Pub Date : 2021-09-28 , DOI: 10.1021/acs.oprd.1c00283 Mithun Ashok 1 , Ashwini D. J 1 , Helena Leuser 2 , Ajaya K. Malapati 1 , Jeremy S. Parker 1 , Naomi A. Rowley 3 , Alan Steven 3 , Lee Timms 1 , Simon N. G. Tyler 3 , Samuel Whitmarsh 3
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AZD7624 is a small molecule compound developed for the treatment of chronic obstructive pulmonary disease. This study describes the lab development and kilolab manufacture of the drug substance. A small number of route options were evaluated using lab proof-of-concept and predictive studies, before a Kulinkovich-de Meijere cyclopropanation of an aromatic nitrile with little precedent was explored as a means of shortening the medicinal chemistry route. In the synthesis of the cyclopropanation substrate, an SNAr-carbamoylation telescope sequence was used. The lab development activities devised procedures to make two of the reagents in the kilolab facility, addressed critical safety concerns, and prevented the coating of the reactor with titanium dioxide. Although cyclopropanation only proceeded in 37% yield, it still made the manufacturing target for its subunit, enabling 5.3 kg of in-specification AZD7624 to feed preclinical testing and phase 1 studies.
中文翻译：
使用 Kulinkovich-de Meijere 环丙烷化加速 AZD7624 的 Kilolab 开发
AZD7624 是一种小分子化合物，用于治疗慢性阻塞性肺疾病。本研究描述了原料药的实验室开发和公斤实验室制造。在探索将芳香腈的 Kulinkovich-de Meijere 环丙烷化作为缩短药物化学路线的手段之前，很少有先例可使用实验室概念验证和预测研究评估少数路线选择。在环丙烷化底物的合成中，S N使用Ar-氨基甲酰化望远镜序列。实验室开发活动设计了在千实验室设施中制造两种试剂的程序，解决了关键的安全问题，并防止用二氧化钛涂覆反应器。尽管环丙烷化仅以 37% 的产率进行，但它仍然为其亚单位制定了制造目标，使 5.3 公斤符合规格的 AZD7624 用于临床前测试和 1 期研究。
更新日期：2021-10-15
中文翻译：
使用 Kulinkovich-de Meijere 环丙烷化加速 AZD7624 的 Kilolab 开发
AZD7624 是一种小分子化合物，用于治疗慢性阻塞性肺疾病。本研究描述了原料药的实验室开发和公斤实验室制造。在探索将芳香腈的 Kulinkovich-de Meijere 环丙烷化作为缩短药物化学路线的手段之前，很少有先例可使用实验室概念验证和预测研究评估少数路线选择。在环丙烷化底物的合成中，S N使用Ar-氨基甲酰化望远镜序列。实验室开发活动设计了在千实验室设施中制造两种试剂的程序，解决了关键的安全问题，并防止用二氧化钛涂覆反应器。尽管环丙烷化仅以 37% 的产率进行，但它仍然为其亚单位制定了制造目标，使 5.3 公斤符合规格的 AZD7624 用于临床前测试和 1 期研究。
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