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N-(4-乙酰氨基苯基)-5-乙酰呋喃-2-甲酰胺作为一种新型口服利尿剂,针对尿素转运蛋白,具有改善的 PD 和 PK 特性
European Journal of Medicinal Chemistry ( IF 6.0 ) Pub Date : 2021-09-24 , DOI: 10.1016/j.ejmech.2021.113859 Shuyuan Wang 1 , Yue Xu 2 , Yan Zhao 3 , Shun Zhang 2 , Min Li 2 , Xiaowei Li 2 , Jinzhao He 2 , Hong Zhou 2 , Zemei Ge 4 , Runtao Li 4 , Baoxue Yang 1
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尿素转运蛋白(UT)已被确定为利尿剂的新目标。 UT 的功能性缺失导致尿素选择性尿液浓缩缺陷,并相对节盐。在我们之前的研究中,具有二芳基酰胺支架的UT抑制剂(标记为11a )被证明是第一个口服可用的UT抑制剂。然而11a的口服生物利用度仅为4.38%,阻碍了其临床应用。在这项工作中,通过用乙酰基取代11a的硝基,得到25a 。与11a相比, 25a对UT-B的抑制作用强10倍(大鼠为0.14 μM vs. 1.41 μM,小鼠为0.48 μM vs. 5.82 μM),对UT-A1的抑制率也高得多。此外,与11a相比, 25a的体外和体内代谢稳定性以及类药特性(渗透性和溶解度)均明显提高。而且25a的生物利用度为15.18%,是11a的3倍,从而导致大鼠和小鼠的利尿活性显着增强。 25a作为一种有前途的临床利尿剂候选药物显示出巨大的开发潜力,可用于靶向 UT 来治疗需要长期使用利尿剂的疾病,例如低钠血症。
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