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一系列 RIPK2 PROTAC 的优化
Journal of Medicinal Chemistry ( IF 6.8 ) Pub Date : 2021-08-25 , DOI: 10.1021/acs.jmedchem.1c01118 Afjal H Miah 1 , Ian E D Smith 1 , Mark Rackham 1 , Alina Mares 1 , Aditya R Thawani 1 , Rakesh Nagilla 2 , Pamela A Haile 3 , Bartholomew J Votta 4 , Laurie J Gordon 1 , Gillian Watt 1 , Jane Denyer 1 , Don T Fisher 5 , Phoebe Dace 1 , Paul Giffen 1 , Andrea Goncalves 1 , Ian Churcher 1 , Paul Scott-Stevens 6 , John D Harling 1
Journal of Medicinal Chemistry ( IF 6.8 ) Pub Date : 2021-08-25 , DOI: 10.1021/acs.jmedchem.1c01118 Afjal H Miah 1 , Ian E D Smith 1 , Mark Rackham 1 , Alina Mares 1 , Aditya R Thawani 1 , Rakesh Nagilla 2 , Pamela A Haile 3 , Bartholomew J Votta 4 , Laurie J Gordon 1 , Gillian Watt 1 , Jane Denyer 1 , Don T Fisher 5 , Phoebe Dace 1 , Paul Giffen 1 , Andrea Goncalves 1 , Ian Churcher 1 , Paul Scott-Stevens 6 , John D Harling 1
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受体相互作用的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶 2 (RIPK2) 是先天免疫系统的重要激酶。在此，我们描述了一系列 RIPK2 PROTAC 的优化，这些 PROTAC 招募了 E3 连接酶的凋亡抑制剂 (IAP) 家族的成员。我们的 PROTAC 优化策略侧重于降低早期铅的亲脂性，从而鉴定出具有改善的溶解度和增加的人和大鼠微粒体稳定性的类似物。我们确定了一系列 IAP 结合剂，这些结合剂已成功整合到具有有吸引力的药代动力学特征的强效 RIPK2 PROTAC 中。化合物20具有最佳的整体特性，具有良好的溶解性、RIPK2 的有效降解以及相关的 TNFα 释放抑制。一项使用缓释基质的概念验证研究证明了持续时间超过 1 个月的长效肠胃外制剂的可行性。这代表了口服给药的一种有吸引力的替代给药范例，特别是对于依从性可能具有挑战性的慢性疾病。
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更新日期：2021-09-09
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