1,4,9-Triazaspiro[5.5]undecan-2-one 衍生物作为有效和选择性 METTL3 抑制剂,Journal of Medicinal Chemistry

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1,4,9-Triazaspiro[5.5]undecan-2-one 衍生物作为有效和选择性 METTL3 抑制剂
Journal of Medicinal Chemistry ( IF 6.8 ) Pub Date : 2021-08-25 , DOI: 10.1021/acs.jmedchem.1c00773
Aymeric Dolbois ₁ , Rajiv K Bedi ₁ , Elena Bochenkova ₁ , Anna Müller ₁ , Elena V Moroz-Omori ₁ , Danzhi Huang ₁ , Amedeo Caflisch ₁

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N ⁶ -甲基腺苷 (m ⁶ A) 是迄今为止报道的 160 种 RNA 修饰中最常见的。越来越多的证据表明，METTL3/METTL14 蛋白复合物是 m ⁶ A 调节机制的一部分，是多种疾病的关键参与者，包括多种类型的癌症、2 型糖尿病和病毒感染。在这里，我们报告了基于蛋白质晶体学的 METTL3 命中化合物的药物化学优化，该优化导致效力提高了 1400 倍（先导化合物22 ( UZH2) 的IC ₅₀为 5 nM) 在时间分辨 Förster 共振能量转移 (TR-FRET) 测定中）。该系列具有良好的 ADME 特性，因为在命中优化过程中考虑了物理化学特性。UZH2在细胞中显示出靶标参与，并且能够降低MOLM-13（急性髓性白血病）和 PC-3（前列腺癌）细胞系中多腺苷酸化 RNA的 m ⁶ A/A 水平。

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更新日期：2021-09-09

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