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Discovery of Selective Small-Molecule Inhibitors for the ENL YEATS Domain
Journal of Medicinal Chemistry ( IF 6.8 ) Pub Date : 2021-07-19 , DOI: 10.1021/acs.jmedchem.1c00367
Xinyu R Ma 1 , Longxia Xu 2 , Shiqing Xu 1 , Brianna J Klein 3 , Hongkuan Wang 2 , Sukant Das 1 , Kuai Li 2 , Kai S Yang 1 , Sana Sohail 2 , Andrew Chapman 1 , Tatiana G Kutateladze 3 , Xiaobing Shi 2 , Wenshe Ray Liu 1, 4, 5, 6 , Hong Wen 2
Journal of Medicinal Chemistry ( IF 6.8 ) Pub Date : 2021-07-19 , DOI: 10.1021/acs.jmedchem.1c00367
Xinyu R Ma 1 , Longxia Xu 2 , Shiqing Xu 1 , Brianna J Klein 3 , Hongkuan Wang 2 , Sukant Das 1 , Kuai Li 2 , Kai S Yang 1 , Sana Sohail 2 , Andrew Chapman 1 , Tatiana G Kutateladze 3 , Xiaobing Shi 2 , Wenshe Ray Liu 1, 4, 5, 6 , Hong Wen 2
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Eleven-nineteen leukemia (ENL) protein is a histone acetylation reader essential for disease maintenance in acute leukemias, in particular, the mixed-lineage leukemia (MLL)-rearranged leukemia. In this study, we carried out high-throughput screening of a small-molecule library to identify inhibitors for the ENL YEATS domain. Structure–activity relationship studies of the hits and structure-based inhibitor design led to two compounds, 11 and 24, with IC50 values below 100 nM in inhibiting the ENL–acetyl-H3 interaction. Both compounds, and their precursor compound 7, displayed strong selectivity toward the ENL YEATS domain over all other human YEATS domains. Moreover, 7 exhibited on-target inhibition of ENL in cultured cells and a synergistic effect with the bromodomain and extraterminal domain inhibitor JQ1 in killing leukemia cells. Together, we have developed selective chemical probes for the ENL YEATS domain, providing the basis for further medicinal chemistry-based optimization to advance both basic and translational research of ENL.
中文翻译：
ENL YEATS 结构域选择性小分子抑制剂的发现
十一-十九白血病 (ENL) 蛋白是一种组蛋白乙酰化阅读器，对于急性白血病的疾病维持至关重要，特别是混合谱系白血病( MLL ) 重排白血病。在这项研究中，我们对小分子文库进行了高通量筛选，以确定 ENL YEATS 结构域的抑制剂。hits 和基于结构的抑制剂设计的构效关系研究导致两种化合物11和24在抑制 ENL-乙酰基-H3 相互作用方面的IC 50值低于 100 nM。这两种化合物及其前体化合物7对 ENL YEATS 结构域的选择性高于对所有其他人类 YEATS 结构域的选择性。此外，7在培养细胞中表现出对 ENL 的靶向抑制，以及与溴结构域和末端外结构域抑制剂 JQ1 在杀死白血病细胞方面的协同作用。我们共同开发了 ENL YEATS 领域的选择性化学探针，为进一步基于药物化学的优化提供了基础，以推进 ENL 的基础研究和转化研究。
更新日期：2021-08-12
中文翻译：
ENL YEATS 结构域选择性小分子抑制剂的发现
十一-十九白血病 (ENL) 蛋白是一种组蛋白乙酰化阅读器，对于急性白血病的疾病维持至关重要，特别是混合谱系白血病( MLL ) 重排白血病。在这项研究中，我们对小分子文库进行了高通量筛选，以确定 ENL YEATS 结构域的抑制剂。hits 和基于结构的抑制剂设计的构效关系研究导致两种化合物11和24在抑制 ENL-乙酰基-H3 相互作用方面的IC 50值低于 100 nM。这两种化合物及其前体化合物7对 ENL YEATS 结构域的选择性高于对所有其他人类 YEATS 结构域的选择性。此外，7在培养细胞中表现出对 ENL 的靶向抑制，以及与溴结构域和末端外结构域抑制剂 JQ1 在杀死白血病细胞方面的协同作用。我们共同开发了 ENL YEATS 领域的选择性化学探针，为进一步基于药物化学的优化提供了基础，以推进 ENL 的基础研究和转化研究。
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