背景 CAPS 是自身炎症性疾病，其特征在于反复发作的发热和全身炎症。代表不同表型的三个疾病分类实体，从较轻到最严重（FCAS、MWS、CINCA）。Cryopyrin，更名为 NLRP3，是细胞内多蛋白复合体炎性体的一部分，通过 caspase-1 激活介导 IL-1 加工和分泌。CAPS 中的 NLRP3 突变是功能获得性的，因为它们增强了炎症小体的活性。结果是 IL-1 分泌过多，导致炎症临床表现。目标 – 增加对 CAPS 患者 NLRP3 突变病理后果的了解；– 了解 CAPS 疾病的潜在分子和调节机制；– 确定治疗冷吡喃/NLRP3 相关疾病的新分子靶标。方法 我们已经生成了携带 N475K 突变到鼠 NLRP3 基因中的 KI 小鼠。该突变对应于 N477K 人类突变，与具有神经系统并发症的严重 CINCA 表型相关；NLRP3 Knock In (KI) 小鼠的表型和免疫学特征已通过流式细胞术进行；已通过 ELISA 评估了 NLRP3 敲入小鼠的骨髓衍生树突细胞 (BMDC) 和腹腔巨噬细胞 (PM) 的 IL1β 分泌。结果与野生型 (WT) 相比，我们获得的 NLRP3 KI 小鼠表现出脱发、皮疹的存在和存活时间缩短。过早死亡的 KI 小鼠的尸检显示脾肿大和相关的炎症状态。我们比较了 WT 和 KI 小鼠炎症细胞的 IL-1 分泌。来自突变小鼠的 PMs 和 BMDCs 不会自发分泌成熟的 IL-1β。当用 100 ng/ml LPS KI 细胞刺激时，比 WT 细胞分泌更高水平的 IL-1b。KI 细胞中 IL-1β 分泌的动力学要快得多，在暴露于 LPS 后 3 小时达到平台期，从而重现了从 CAPS 患者单核细胞中获得的结果。与在 CAPS 单核细胞中一样，短暂暴露于 ATP 会强烈诱导 LPS 激活的 WT 细胞分泌 IL-1β，但未能进一步刺激 KI 小鼠炎症细胞的 IL-1β 分泌。最后，与 WT 细胞相比，来自 KI 的 PMs 和 BMDCs 对 TLRs 的激动剂更敏感：0.01 ng/ml 的 LPS 在来自 KI 的炎症细胞中引发高水平的 IL-1β 分泌（相当于 100 ng/ml 的 LPS）突变的存在降低了激活阈值。MRI 神经学研究正在进行中 结论 NLRP3 KI 小鼠概括了 CAPS 患者的表型和功能特征。因此，该模型有望阐明 CAPS 以及其他炎症小体病的潜在机制。参考文献 Brydges SD 等人，Immunity。2009. Meng 等人，Immunity 2009。Gattorno M. 等人，风湿性关节炎。2013. 利益披露 未声明



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