背景 帕喹莫德（ABR-215757）是一种新型口服小分子药物，属于喹啉-3-甲酰胺衍生物，是一类结构相关的化合物（1）。它靶向 S100A9 蛋白并破坏其与促炎受体的结合；高级糖化终产物受体 (RAGE) 和 Toll 样受体 4, (TLR4) (2)。RAGE 和 TLR4 都参与了许多自身免疫性疾病和炎症性疾病的发病机制，而帕喹莫德已在几种自身免疫性/炎症性疾病模型中显示出令人信服的有益效果。临床前研究表明，paquinimod 会影响骨髓细胞向炎症部位的浸润 (3)。Paquinimod 正在开发用于治疗系统性硬化症 (SSc)。SSc 是一种罕见的慢性自身免疫性结缔组织疾病，其特征是皮肤和内脏器官中细胞外基质过度沉积。在 SSc 患者中进行的一项帕喹莫德探索性临床试验（ClinicalTrials.gov 标识符：NCT01487551）中观察到了对 SSc 相关生物标志物的影响。目的 本研究的目的是评估帕喹莫德对紧致皮肤 1 (Tsk-1) 小鼠模型（一种常见的 SSc 模型）皮肤纤维化的影响。方法 Tsk-1 小鼠从 7 周龄开始用 paquinimod 随意治疗 8 周。在 5 和 25 毫克/公斤/天或仅与载体。在用苏木精和伊红染色的皮肤切片中分析皮下厚度。皮肤中的胶原含量也通过羟脯氨酸测定法测定。此外，通过免疫组织化学染色确定皮肤切片中α-平滑肌肌动蛋白（αSMA）阳性肌成纤维细胞的数量。通过ELISA测量血清中的总IgG水平，通过实时PCR分析皮肤活检中的基因表达。结果 用帕喹莫德治疗 Tsk-1 小鼠导致皮下厚度显着（p<0.05）减少 24±6%（平均值±SEM），羟脯氨酸含量减少 22±6%（平均值±SEM），与载体处理的小鼠相比，肌成纤维细胞的积累减少了 19±4%（平均值±SEM），血清 IgG 的总水平减少了 59±6%（平均值±SEM）。与载体治疗的小鼠相比，帕喹莫德治疗的小鼠皮肤中促纤维化生物标志物的基因表达也降低，例如 Col1a2、Ccr2、Ctgf、Il-13 和 Fn1。结论我们的结果表明，帕喹莫德减少了 Tsk-1 模型中皮肤纤维化的发展，测量为皮下厚度、羟脯氨酸含量和皮肤中肌成纤维细胞的数量。帕喹莫德治疗还导致皮肤中促纤维化基因表达的减少。参考文献 Jönsson 等人。J 医学化学。2004; 47:2075-88。比约克等人。公共科学图书馆生物学。2009 年 4 月 28 日；7(4):e97。德罗尼克等人。国际免疫药理学。2014; 18:290-297。利益披露 M. Stensröm 股东：Active Biotech.，雇员：Active Biotech., H. Carlsson Nyhlén 股东：Active Biotech.，雇员：Active Biotech., M. Nilsson 股东：Active Biotech.，雇员: Active Biotech., H. Eriksson 股东: Active Biotech., 雇员: Active Biotech., M. Törngren 股东: Active Biotech., 雇员: Active Biotech., J. Distler：未声明，O. Distler 顾问：Active Biotech., B. Sparre 雇员：Active Biotech., H. Tuvesson 股东：Active Biotech.，雇员：Active Biotech。DOI 10.1136/annrheumdis-2014-eular.2200



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