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FRI0516 Paquinimod (ABR-215757) 是一种免疫调节化合物,可减少系统性硬化症的 TSK-1 (Tight Skin-1) 模型中的纤维化
Annals of the Rheumatic Diseases ( IF 20.3 ) Pub Date : 2014-06-01 , DOI: 10.1136/annrheumdis-2014-eular.2200
M. Stenström , H. Carlsson Nyhlén , M. Nilsson , H. Eriksson , M. Törngren , J.H. Distler , O. Distler , B. Sparre , H. Tuvesson

背景 帕喹莫德(ABR-215757)是一种新型口服小分子药物,属于喹啉-3-甲酰胺衍生物,是一类结构相关的化合物(1)。它靶向 S100A9 蛋白并破坏其与促炎受体的结合;高级糖化终产物受体 (RAGE) 和 Toll 样受体 4, (TLR4) (2)。RAGE 和 TLR4 都参与了许多自身免疫性疾病和炎症性疾病的发病机制,而帕喹莫德已在几种自身免疫性/炎症性疾病模型中显示出令人信服的有益效果。临床前研究表明,paquinimod 会影响骨髓细胞向炎症部位的浸润 (3)。Paquinimod 正在开发用于治疗系统性硬化症 (SSc)。SSc 是一种罕见的慢性自身免疫性结缔组织疾病,其特征是皮肤和内脏器官中细胞外基质过度沉积。在 SSc 患者中进行的一项帕喹莫德探索性临床试验(ClinicalTrials.gov 标识符:NCT01487551)中观察到了对 SSc 相关生物标志物的影响。目的 本研究的目的是评估帕喹莫德对紧致皮肤 1 (Tsk-1) 小鼠模型(一种常见的 SSc 模型)皮肤纤维化的影响。方法 Tsk-1 小鼠从 7 周龄开始用 paquinimod 随意治疗 8 周。在 5 和 25 毫克/公斤/天或仅与载体。在用苏木精和伊红染色的皮肤切片中分析皮下厚度。皮肤中的胶原含量也通过羟脯氨酸测定法测定。此外,通过免疫组织化学染色确定皮肤切片中α-平滑肌肌动蛋白(αSMA)阳性肌成纤维细胞的数量。通过ELISA测量血清中的总IgG水平,通过实时PCR分析皮肤活检中的基因表达。结果 用帕喹莫德治疗 Tsk-1 小鼠导致皮下厚度显着(p<0.05)减少 24±6%(平均值±SEM),羟脯氨酸含量减少 22±6%(平均值±SEM),与载体处理的小鼠相比,肌成纤维细胞的积累减少了 19±4%(平均值±SEM),血清 IgG 的总水平减少了 59±6%(平均值±SEM)。与载体治疗的小鼠相比,帕喹莫德治疗的小鼠皮肤中促纤维化生物标志物的基因表达也降低,例如 Col1a2、Ccr2、Ctgf、Il-13 和 Fn1。结论我们的结果表明,帕喹莫德减少了 Tsk-1 模型中皮肤纤维化的发展,测量为皮下厚度、羟脯氨酸含量和皮肤中肌成纤维细胞的数量。帕喹莫德治疗还导致皮肤中促纤维化基因表达的减少。参考文献 Jönsson 等人。J 医学化学。2004; 47:2075-88。比约克等人。公共科学图书馆生物学。2009 年 4 月 28 日;7(4):e97。德罗尼克等人。国际免疫药理学。2014; 18:290-297。利益披露 M. Stensröm 股东:Active Biotech.,雇员:Active Biotech., H. Carlsson Nyhlén 股东:Active Biotech.,雇员:Active Biotech., M. Nilsson 股东:Active Biotech.,雇员: Active Biotech., H. Eriksson 股东: Active Biotech., 雇员: Active Biotech., M. Törngren 股东: Active Biotech., 雇员: Active Biotech., J. Distler:未声明,O. Distler 顾问:Active Biotech., B. Sparre 雇员:Active Biotech., H. Tuvesson 股东:Active Biotech.,雇员:Active Biotech。DOI 10.1136/annrheumdis-2014-eular.2200



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更新日期:2014-06-01
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