多发性骨髓瘤 (MM) 是一种无法治愈的恶性肿瘤，其特征是终末分化的浆细胞在骨髓中积聚，通常伴有持续的单克隆免疫球蛋白产生。这种生产需要免疫球蛋白链的正确折叠和组装，通过内质网 (ER) 中的二硫键形成进行。二硫键是通过蛋白质中继系统中硫醇基团的电子转移形成的，从蛋白质二硫键异构酶 (PDI) 到内质网氧化还原酶 1 (ERO1)，最后到分子氧，生成一分子过氧化氢 (H 2 O 2 ) 作为副产物对于每个形成的二硫键。通常对 MM 细胞的高 ER 蛋白折叠需求使它们易于积累未折叠蛋白，从而导致 ER 应激和氧化应激，两者都能够诱导细胞死亡。针对这些特定压力形式的细胞防御系统，称为未折叠蛋白反应 (UPR) 和氧化应激反应，已被探索作为 MM 的治疗靶点。15-Deoxy-D 12,14-前列腺素 J 2 (15d-PGJ2) 是 J 2 系列 PG 的成员，其特征在于环戊烯酮环中存在亲电羰基，这赋予它们不同于PG 系列的其他组件。这些包括抗炎、抗增殖和促凋亡活性，具体取决于浓度和细胞类型。从观察到 15d-PGJ2 正在成为 J 2 系列 PG 中最有效的抗肿瘤剂开始，在本研究中，我们研究了它对 MM 细胞的影响。我们发现 15d-PGJ2 在 MM 细胞系中显示出优于地塞米松的细胞毒性。使用流式细胞术，我们证明了这些细胞在 15d-PGJ2 处理后细胞内活性氧 (ROS) 的形成，这与氧化谷胱甘肽 (GSH) 的比例增加有关，表明细胞处于氧化应激状态。由于其亲电性，有人认为 15d-PGJ2 可以直接与 GSH 和/或其他硫醇化合物反应。这种反应会消耗必需的细胞抗氧化剂，从而导致 MM 细胞的氧化应激。qPCR 分析的结果表明，15d-PGJ2 诱导 UPR 基因的转录，包括 GRP78、GRP94、EDEM1 和 PRDX4。GRP78/BiP 和 GRP94 是内质网驻留分子伴侣，是热休克蛋白 (HSP) 70 家族和 HSP 90 家族的成员，分别。这些分子伴侣被描述为与免疫球蛋白链结合，帮助它们组装。ER 降解促进剂甘露糖苷酶样蛋白 1 (Edem1) 参与错误折叠蛋白的降解，以防止其聚集和细胞毒性。PRDX4 编码 ER 定位的过氧化物氧还蛋白 (Prx) IV，这是一种尚未被识别为 UPR 组分的酶，但最近证明使用 ERO1 在二硫键形成过程中产生的 H 2 O 2 生成另一对二硫键，具有额外的好处将 H 2 O 2 还原为水。这些基因的转录增加表明尝试保留 ER 处理功能和 MM 细胞对积累的错误折叠蛋白的反应。在这方面，15d-PGJ2 诱导的氧化应激，通过引发蛋白质的氧化修饰，可能会加剧错误折叠蛋白的形成，从而激活 UPR 信号。与 15d-PGJ2 介导的错误折叠蛋白的积累一致，该积累被阻止沿着分泌途径进一步发展，我们的 ELISA 结果显示，在 15d-存在下，MM 细胞分泌的轻链免疫球蛋白浓度大幅降低。 PGJ2，但不是地塞米松。这些数据表明 15d-PGJ2 有利于 ROS 积累和蛋白质错误折叠，特别是威胁具有高蛋白质折叠负荷和/或易受氧化应激影响的细胞的存活。从这个意义上说，多发性骨髓瘤和相关疾病可能受益于 15d-PGJ2 治疗。披露：Demasi：FAPESP：研究资金。Napimoga：FAPESP：研究资金。与 15d-PGJ2 介导的错误折叠蛋白的积累一致，该积累被阻止沿着分泌途径进一步发展，我们的 ELISA 结果显示，在 15d-存在下，MM 细胞分泌的轻链免疫球蛋白浓度大幅降低。 PGJ2，但不是地塞米松。这些数据表明 15d-PGJ2 有利于 ROS 积累和蛋白质错误折叠，特别是威胁具有高蛋白质折叠负荷和/或易受氧化应激影响的细胞的存活。从这个意义上说，多发性骨髓瘤和相关疾病可能受益于 15d-PGJ2 治疗。披露：Demasi：FAPESP：研究资金。Napimoga：FAPESP：研究资金。与 15d-PGJ2 介导的错误折叠蛋白的积累一致，该积累被阻止沿着分泌途径进一步发展，我们的 ELISA 结果显示，在 15d-存在下，MM 细胞分泌的轻链免疫球蛋白浓度大幅降低。 PGJ2，但不是地塞米松。这些数据表明 15d-PGJ2 有利于 ROS 积累和蛋白质错误折叠，特别是威胁具有高蛋白质折叠负荷和/或易受氧化应激影响的细胞的存活。从这个意义上说，多发性骨髓瘤和相关疾病可能受益于 15d-PGJ2 治疗。披露：Demasi：FAPESP：研究资金。Napimoga：FAPESP：研究资金。我们的 ELISA 结果显示，在 15d-PGJ2 存在下，MM 细胞分泌的轻链免疫球蛋白浓度大幅降低，但地塞米松不存在。这些数据表明 15d-PGJ2 有利于 ROS 积累和蛋白质错误折叠，特别是威胁具有高蛋白质折叠负荷和/或易受氧化应激影响的细胞的存活。从这个意义上说，多发性骨髓瘤和相关疾病可能受益于 15d-PGJ2 治疗。披露：Demasi：FAPESP：研究资金。Napimoga：FAPESP：研究资金。我们的 ELISA 结果显示，在 15d-PGJ2 存在下，MM 细胞分泌的轻链免疫球蛋白浓度大幅降低，但地塞米松不存在。这些数据表明 15d-PGJ2 有利于 ROS 积累和蛋白质错误折叠，特别是威胁具有高蛋白质折叠负荷和/或易受氧化应激影响的细胞的存活。从这个意义上说，多发性骨髓瘤和相关疾病可能受益于 15d-PGJ2 治疗。披露：Demasi：FAPESP：研究资金。Napimoga：FAPESP：研究资金。尤其威胁具有高蛋白质折叠负荷和/或易受氧化应激影响的细胞的存活。从这个意义上说，多发性骨髓瘤和相关疾病可能受益于 15d-PGJ2 治疗。披露：Demasi：FAPESP：研究资金。Napimoga：FAPESP：研究资金。尤其威胁具有高蛋白质折叠负荷和/或易受氧化应激影响的细胞的存活。从这个意义上说，多发性骨髓瘤和相关疾病可能受益于 15d-PGJ2 治疗。披露：Demasi：FAPESP：研究资金。Napimoga：FAPESP：研究资金。



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