在 caspase 家族成员中，Caspase-8 是独一无二的，具有相关的关键活性，分别诱导和抑制死亡受体介导的细胞凋亡和坏死性凋亡。Caspase-8 通过抑制受体相互作用蛋白激酶 1（RIPK1 或 RIP1）和 RIPK3 激活混合谱系激酶结构域样 (MLK​​L) 的功能来抑制坏死性凋亡。Caspase-8 表达的中断导致小鼠胚胎致死，这可通过 Ripk3 或 Mlk1 的消耗来挽救，表明胚胎致死是由坏死性凋亡的激活引起的。在这里，我们展示了在源自 ES 细胞的胚状体中 Caspase-8 表达的敲低显着增强了视黄酸 (RA) 诱导的细胞分化和坏死性凋亡，这两者都依赖于 Ripk1 和 Ripk3；然而，RA诱导的细胞分化的增强与Mlkl和坏死体形成无关。RA处理明显增强了在其启动子区具有视黄酸反应元件（RARE）的RA特异性靶基因的表达以诱导细胞分化，并诱导RIPK1、RIPK3和MLKL的显着表达以刺激坏死性凋亡。Caspase-8 敲低诱导 RIPK1 和 RIPK3 进入细胞核并与 RA 受体 (RAR) 形成复合物，与 RIPK1 和 RIPK3 相互作用的 RAR 对 RARE 的结合活性比没有 RIPK1 或 RIPK3 的 RAR 强得多。在 Caspase-8 缺陷以及 Caspase-8 和 Mlkl 缺陷的小鼠胚胎中，RA 特异性靶基因的表达明显增强。因此，Caspase-8、RIPK1、



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