当前位置: X-MOL 学术Cell Death Differ. › 论文详情
Our official English website, www.x-mol.net, welcomes your feedback! (Note: you will need to create a separate account there.)
RIPK1 和死亡受体信号驱动慢性肝胆损伤小鼠的胆道损伤和早期肝脏肿瘤发生
Cell Death and Differentiation ( IF 13.7 ) Pub Date : 2019-04-15 , DOI: 10.1038/s41418-019-0330-9
Santosh Krishna-Subramanian , Stephan Singer , Marietta Armaka , Jesus M. Banales , Kerstin Holzer , Peter Schirmacher , Henning Walczak , George Kollias , Manolis Pasparakis , Vangelis Kondylis

肝细胞凋亡与慢性肝病和肝癌发生有着内在联系。相反,肝细胞和其他肝细胞类型的坏死性凋亡及其与肝病的相关性存在争议。使用肝实质细胞 (LPC) 特异性 TGF-β 活化激酶 1 (TAK1) 缺陷 (TAK1LPC-KO) 小鼠,它们表现出自发性肝细胞和胆道损伤、肝炎和早期肝癌发生,我们研究了细胞凋亡和肝细胞和胆管细胞死亡中的坏死性凋亡及其对肝病进展的影响。在这里,我们提供了体内证据,表明缺乏 TAK1 的胆管细胞发生自发性坏死性凋亡,主要由 TNFR1 诱导,并依赖于 RIPK1 激酶活性、RIPK3 和 NEMO。相反,TAK1 缺陷型肝细胞死于 FADD 依赖性细胞凋亡,LPC 特异性 RIPK1 缺陷、RIPK1 激酶活性抑制、RIPK3 缺陷或 LPC 特异性 TNFR1、TRAILR 和 Fas 的联合缺失不会显着抑制。因此,正常小鼠胆管细胞可以发生坏死性凋亡,而原代肝细胞对其具有抗性,并且在体外用细胞死亡诱导刺激处理后仅通过细胞凋亡而死亡,这可能是由于 RIPK3 的差异表达。有趣的是,赋予胆道损伤保护的基因修饰也阻止了在 TAK1LPC-KO 小鼠中经常观察到的自发致死。在存在慢性肝细胞凋亡的情况下,预防胆道损伤会延迟但不能避免肝癌发生。相反,即使在具有广泛胆道损伤的小鼠中,抑制肝细胞凋亡也完全阻止了肝脏肿瘤的发生。总之,我们的结果表明,使用 RIPK1 激酶活性抑制剂可能对胆汁淤积性肝病患者有治疗作用。



"点击查看英文标题和摘要"

更新日期:2019-04-15
down
wechat
bug