单个氨基酸取代对TANK结合激酶1结构和功能的影响,Journal of Cellular Biochemistry

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单个氨基酸取代对TANK结合激酶1结构和功能的影响
Journal of Cellular Biochemistry ( IF 3.0 ) Pub Date : 2021-07-08 , DOI: 10.1002/jcb.30070
Mohd Umair ₁ , Shama Khan ₂ , Taj Mohammad ₃ , Alaa Shafie ₄ , Farah Anjum ₄ , Asimul Islam ₃ , Md Imtaiyaz Hassan ₃

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坦克结合激酶 1 (TBK1) 是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，参与各种信号通路，随后调节细胞增殖、凋亡、自噬、抗病毒和抗肿瘤免疫。TBK1的功能障碍可导致许多复杂的疾病，包括自身免疫、神经退行性变和癌症。TBK1 的这种功能障碍可能是由单个氨基酸取代和随后的结构改变引起的。本研究使用先进的计算方法和各种工具分析了取代氨基酸对 TBK1 结构、功能和后续疾病的影响。在初步评估中，共有 467 个突变被发现是有害的。之后，在详细的结构和顺序分析中，发现 13 个突变是致病的。最后，根据功能重要性，通过利用 200 ns 的全原子分子动力学 (MD) 模拟，选择并详细研究了 TBK1 激酶结构域的两个变体（K38D 和 S172A）。MD 模拟，包括相关矩阵和主成分分析，有助于在原子水平上更深入地了解 TBK1 结构。我们观察到变体构象发生了实质性变化，这可能导致结构改变和随后的 TBK1 功能障碍。然而，与 K38D 相比，替代 S172A 在 TBK1 结构中显示出显着的构象变化。因此，本研究为了解突变对 TBK1 激酶结构域的影响及其与疾病进展相关的功能提供了结构基础。MD 模拟，包括相关矩阵和主成分分析，有助于在原子水平上更深入地了解 TBK1 结构。我们观察到变体构象发生了实质性变化，这可能导致结构改变和随后的 TBK1 功能障碍。然而，与 K38D 相比，替代 S172A 在 TBK1 结构中显示出显着的构象变化。因此，本研究为了解突变对 TBK1 激酶结构域的影响及其与疾病进展相关的功能提供了结构基础。MD 模拟，包括相关矩阵和主成分分析，有助于在原子水平上更深入地了解 TBK1 结构。我们观察到变体构象发生了实质性变化，这可能导致结构改变和随后的 TBK1 功能障碍。然而，与 K38D 相比，替代 S172A 在 TBK1 结构中显示出显着的构象变化。因此，本研究为了解突变对 TBK1 激酶结构域的影响及其与疾病进展相关的功能提供了结构基础。这可能导致结构改变和随后的 TBK1 功能障碍。然而，与 K38D 相比，替代 S172A 在 TBK1 结构中显示出显着的构象变化。因此，本研究为了解突变对 TBK1 激酶结构域的影响及其与疾病进展相关的功能提供了结构基础。这可能导致结构改变和随后的 TBK1 功能障碍。然而，与 K38D 相比，替代 S172A 在 TBK1 结构中显示出显着的构象变化。因此，本研究为了解突变对 TBK1 激酶结构域的影响及其与疾病进展相关的功能提供了结构基础。

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Impact of single amino acid substitution on the structure and function of TANK-binding kinase-1

Tank-binding kinase 1 (TBK1) is a serine/threonine protein kinase involved in various signaling pathways and subsequently regulates cell proliferation, apoptosis, autophagy, antiviral and antitumor immunity. Dysfunction of TBK1 can cause many complex diseases, including autoimmunity, neurodegeneration, and cancer. This dysfunction of TBK1 may result from single amino acid substitutions and subsequent structural alterations. This study analyzed the effect of substituting amino acids on TBK1 structure, function, and subsequent disease using advanced computational methods and various tools. In the initial assessment, a total of 467 mutations were found to be deleterious. After that, in detailed structural and sequential analyses, 13 mutations were found to be pathogenic. Finally, based on the functional importance, two variants (K38D and S172A) of the TBK1 kinase domain were selected and studied in detail by utilizing all-atom molecular dynamics (MD) simulation for 200 ns. MD simulation, including correlation matrix and principal component analysis, helps to get deeper insights into the TBK1 structure at the atomic level. We observed a substantial change in variants' conformation, which may be possible for structural alteration and subsequent TBK1 dysfunction. However, substitution S172A shows a significant conformational change in TBK1 structure as compared to K38D. Thus, this study provides a structural basis to understand the effect of mutations on the kinase domain of TBK1 and its function associated with disease progression.

更新日期：2021-07-08

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