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Effect of ‘pH’ on the Rate of Pyroglutamate Formation in Solution and Lyophilized Solids
Molecular Pharmaceutics ( IF 4.5 ) Pub Date : 2021-07-07 , DOI: 10.1021/acs.molpharmaceut.1c00338 Lia M Bersin 1 , Sajal M Patel 2 , Elizabeth M Topp 1, 3
Molecular Pharmaceutics ( IF 4.5 ) Pub Date : 2021-07-07 , DOI: 10.1021/acs.molpharmaceut.1c00338 Lia M Bersin 1 , Sajal M Patel 2 , Elizabeth M Topp 1, 3
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N-terminal glutamate can cyclize to form pyroglutamate (pGlu) in pharmaceutically relevant peptides and proteins. The reaction occurs nonenzymatically during storage for monoclonal antibodies and shows a strong ‘pH’ dependence in solution, but the solid-state reaction has not been studied in detail. This work investigates the effect of ‘pH’ and buffer species on pGlu formation for a model peptide (EVQLVESGGGLVQPGGSLR) in lyophilized solids and in solution. The model peptide was formulated from ‘pH’ 4 to ‘pH’ 9 in citrate, citrate-phosphate, phosphate, and carbonate buffers and stored at 50 °C for at least 10 weeks. pGlu formation and loss of the parent peptide were monitored by reversed-phase high-performance liquid chromatography. The apparent ‘pH’ dependence of the reaction rate in the solid state differed markedly from that in solution. Interestingly, in the ‘pH’ range often used to formulate mAbs (‘pH’ 5.5–6), the rate of pGlu formation in the solid state was greater than that in solution. The results have implications for the rational design of stable formulations of peptides and proteins, and for the transition from solid to solution formulations during development.
中文翻译：
“pH”对溶液和冻干固体中焦谷氨酸形成速率的影响
N-末端谷氨酸可以环化以在药学相关的肽和蛋白质中形成焦谷氨酸 (pGlu)。该反应在单克隆抗体的储存过程中以非酶方式发生，并且在溶液中表现出强烈的“pH”依赖性，但尚未详细研究固态反应。这项工作研究了“pH”和缓冲剂种类对模型肽 (EVQLVESGGGLVQPGGSLR) 在冻干固体和溶液中形成 pGlu 的影响。模型肽在柠檬酸盐、柠檬酸盐-磷酸盐、磷酸盐和碳酸盐缓冲液中从“pH”4 到“pH”9 配制，并在 50°C 下储存至少 10 周。通过反相高效液相色谱法监测母体肽的 pGlu 形成和损失。固态反应速率的明显“pH”依赖性与溶液中的明显不同。有趣的是，在通常用于配制 mAb 的“pH”范围内（“pH”5.5-6），固态 pGlu 形成的速率高于溶液中的速率。该结果对合理设计肽和蛋白质的稳定配方，以及在开发过程中从固体配方到溶液配方的转变具有重要意义。
更新日期：2021-08-03
中文翻译：
“pH”对溶液和冻干固体中焦谷氨酸形成速率的影响
N-末端谷氨酸可以环化以在药学相关的肽和蛋白质中形成焦谷氨酸 (pGlu)。该反应在单克隆抗体的储存过程中以非酶方式发生，并且在溶液中表现出强烈的“pH”依赖性，但尚未详细研究固态反应。这项工作研究了“pH”和缓冲剂种类对模型肽 (EVQLVESGGGLVQPGGSLR) 在冻干固体和溶液中形成 pGlu 的影响。模型肽在柠檬酸盐、柠檬酸盐-磷酸盐、磷酸盐和碳酸盐缓冲液中从“pH”4 到“pH”9 配制，并在 50°C 下储存至少 10 周。通过反相高效液相色谱法监测母体肽的 pGlu 形成和损失。固态反应速率的明显“pH”依赖性与溶液中的明显不同。有趣的是，在通常用于配制 mAb 的“pH”范围内（“pH”5.5-6），固态 pGlu 形成的速率高于溶液中的速率。该结果对合理设计肽和蛋白质的稳定配方，以及在开发过程中从固体配方到溶液配方的转变具有重要意义。
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