Nav1.8 电压门控钠通道主要在外周伤害感受器中表达，在这些神经元的动作电位传播中起关键作用。Nav1.8 敲除和反义研究表明，该通道在疼痛和组织学样本的临床前模型中的伤害感受处理中具有主要功能，这表明 Nav1.8 在支配“疼痛”人体组织的初级传入末梢上表达。已经公开了对来自几个化学系列的 Nav1.8 具有选择性的小分子调节剂，包括 PF-1247324（针对人 Nav1.8 的 IC50：199 nM）和 A-803467（IC50：9 nM）。在这里，我们描述了这些化合物的体外生物物理特性，并确定了孔域内对化合物-通道相互作用很重要的氨基酸残基。虽然这些化合物在选择性方面大体相似，它们可以通过抑制的独特使​​用和状态依赖性来区分。PF-1247324 表现出与局部麻醉剂 (LA) 观察到的相似的阻滞的显着正使用和状态依赖性。相比之下，A-803467 显示负使用和状态依赖性（部分阻滞丢失），这取决于膜去极化的幅度和持续时间。两种化学型的这些不同的生物物理特征似乎是由与通道的不同相互作用引起的。在两个对 LA 结合很重要的位点（F1710A 和 Y1717A）构建了丙氨酸突变。此外，Nav1.8 的域 II 和 III 的 S6 段中存在的独特残基发生了突变，但 TTX 敏感的 Nav 通道没有发生突变。我们发现 PF-1247324 的亲和力因 LA 结合位点和 Nav1 的突变而显着降低。8 个特定残基，而 A-803467 亲和力因一个独特位点的突变而显着降低。数据表明 PF-1247324 和 A-803467 与 Nav1.8 孔域的不同但部分重叠的区域相互作用。



"点击查看英文标题和摘要"