Following our search for antimalarial compounds, novel series of ferrocenic pyrrolo[1,2-a]quinoxaline derivatives 1-2 were synthesized from various substituted nitroanilines and tested for in vitro activity upon the erythrocytic development of Plasmodiumfalciparum strains with different chloroquine-resistance status. The pyrrolo[1,2-a]quinoxalines 1 were prepared in 6-8 steps through a regioselective palladium-catalyzed monoamination by coupling 4-chloropyrrolo[1,2-a]quinoxalines with 1,3-bis(aminopropyl)piperazine or -methylamine using Xantphos as the ligand. The ferrocenic bispyrrolo[1,2-a]quinoxalines 2 were prepared by reductive amination of previously described bispyrrolo[1,2-a]quinoxalines 9 with ferrocene-carboxaldehyde, by treatment with NaHB(OAc)(3). The best results were observed with ferrocenic pyrrolo[1,2-a]quinoxalines linked by a bis(3-aminopropyl)piperazine. Moreover, it was observed that a methoxy group on the pyrrolo[1,2-a]quinoxaline nucleus and no substitution on the terminal N-ferrocenylmethylamine function enhanced the pharmacological activity. Selected compounds 1b, 1f-h, 1l and 2a were tested for their ability to inhibit beta-haematin formation, the synthetic equivalent of hemozoin, by using the HPIA (heme polymerization inhibitory activity) assay. Of the tested compounds, only 2a showed a beta-haematin formation inhibition, but no inhibition of haem polymerization was observed with the other selected ferrocenic monopyrrolo[1,2-a]quinoxaline derivatives 1b, 1f-h and 1l, as the IC(50) values were superior to 10 equivalents.

中文翻译：

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新的二茂铁吡咯并[1,2-a]喹喔啉衍生物：合成及体外抗疟活性。

在我们寻找抗疟化合物之后，从各种取代的硝基苯胺合成了一系列新的二茂铁吡咯并[1,2-a]喹喔啉衍生物1-2，并在具有不同氯喹抗性状态的恶性疟原虫菌株的红细胞发育中测试了体外活性。吡咯并[1,2-a]喹喔啉1通过6-4-吡咯并[1,2-a]喹喔啉与1,3-双（氨基丙基）哌嗪或-偶联反应，通过区域选择性钯催化的单胺化反应，以6-8个步骤制备了吡咯并[1,2-a]喹喔啉1。 Xantphos作为配体的甲胺。二茂铁双吡咯并[1,2-a]喹喔啉2是通过用NaHB（OAc）（3）处理将先前描述的双吡咯并[1,2-a]喹喔啉9与二茂铁-甲醛还原胺化而制备的。二茂铁吡咯并[1，通过双（3-氨基丙基）哌嗪连接的2-a]喹喔啉。此外，观察到吡咯并[1,2-a]喹喔啉核上的甲氧基和在末端N-二茂铁基甲胺功能上没有取代增强了药理活性。通过使用HPIA（血红素聚合抑制活性）测定，测试了所选化合物1b，1f-h，1l和2a抑制β-血红素形成的能力，血红蛋白的合成当量。在测试的化合物中，只有2a表现出抑制β-血红素形成的作用，但使用其他选择的二茂铁单吡咯并[1,2-a]喹喔啉衍生物1b，1f-h和1l作为IC（ 50）值优于10个当量。2-a]喹喔啉核并且在末端N-二茂铁基甲胺功能上没有取代增强了药理活性。通过使用HPIA（血红素聚合抑制活性）测定，测试了所选化合物1b，1f-h，1l和2a抑制β-血红素形成的能力，血红蛋白的合成当量。在测试的化合物中，只有2a表现出β-haematin形成抑制作用，但使用其他选择的二茂铁单吡咯并[1,2-a]喹喔啉衍生物1b，1f-h和1l作为IC（ 50）值优于10个当量。2-a]喹喔啉核并且在末端N-二茂铁基甲胺功能上没有取代增强了药理活性。通过使用HPIA（血红素聚合抑制活性）测定，测试了所选化合物1b，1f-h，1l和2a抑制β-血红素形成的能力，血红蛋白的合成当量。在测试的化合物中，只有2a表现出β-haematin形成抑制作用，但使用其他选择的二茂铁单吡咯并[1,2-a]喹喔啉衍生物1b，1f-h和1l作为IC（ 50）值优于10个当量。通过使用HPIA（血红素聚合抑制活性）测定法，可得出等渗血红蛋白的合成当量。在测试的化合物中，只有2a表现出β-haematin形成抑制作用，但使用其他选择的二茂铁单吡咯并[1,2-a]喹喔啉衍生物1b，1f-h和1l作为IC（ 50）值优于10个当量。通过使用HPIA（血红素聚合抑制活性）测定法，可得出等渗血红蛋白的合成当量。在测试的化合物中，只有2a表现出β-haematin形成抑制作用，但使用其他选择的二茂铁单吡咯并[1,2-a]喹喔啉衍生物1b，1f-h和1l作为IC（ 50）值优于10个当量。