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使用萘二酰亚胺靶向核糖体 G-四链体作为 RNA 聚合酶 I 抑制剂用于结直肠癌治疗
Cell Chemical Biology ( IF 6.6 ) Pub Date : 2021-06-23 , DOI: 10.1016/j.chembiol.2021.05.021 Victoria Sanchez-Martin 1 , David A Schneider 2 , Matilde Ortiz-Gonzalez 3 , Ana Soriano-Lerma 4 , Angel Linde-Rodriguez 5 , Virginia Perez-Carrasco 5 , Jose Gutierrez-Fernandez 6 , Marta Cuadros 7 , Carlos González 8 , Miguel Soriano 3 , Jose A Garcia-Salcedo 5
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鸟嘌呤四链体 (G4) 是在调控基因组区域中常见的非规范核酸结构。 G4 靶向已成为癌症的一种治疗方法。我们在结直肠癌 (CRC) 细胞模型中筛选了萘二酰亚胺 (NDI),一类 G4 配体。在此,我们鉴定出主要化合物 T5,它通过与核糖体 DNA 中的 G4 高亲和力结合,削弱 RNA 聚合酶 I (Pol I) 的延伸,从而有效、选择性地抑制细胞生长。因此,T5 诱导快速抑制 Pol I 转录、核仁破坏、蛋白酶体依赖性 Pol I 催化亚基 A 降解和自噬。此外,我们将碳水化合物缀合的 T5 对肿瘤细胞的更高选择性归因于其通过过度表达的葡萄糖转运蛋白 1 的优先摄取。最后,我们简洁地证明 T5 可以作为 CRC 患者队列的治疗剂进行探索。因此,我们报告了这些涉及核糖体 G4 靶向的 NDI 的作用模式。
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