一种新型的、选择性的、具有口服活性的、有效的 Hsp90 小分子抑制剂,Journal of Clinical Oncology

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一种新型的、选择性的、具有口服活性的、有效的 Hsp90 小分子抑制剂
Journal of Clinical Oncology ( IF 42.1 ) Pub Date : 2006-06-20 , DOI: 10.1200/jco.2006.24.18_suppl.13067
P. M. Steed ₁ , P. Fadden ₁ , S. Hall ₁

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13067 背景：评估天然产物格尔德霉素衍生物（包括 17-AAG 和 17-DMAG）的临床前和临床数据表明，抑制分子伴侣 HSP90 会产生多种抗肿瘤作用。SNX-5422 和 SNX-5542 是 Hsp90 的有效、新颖、高度特异性、水溶性和口服活性小分子抑制剂。在这里，我们描述了这些化合物的临床前功效和毒性评估。方法在小鼠和大鼠中口服和静脉给药后测定 SNX-5422 和 SNX-5542 的 PK 谱。HT29 异种移植物按 Q2DX3,2 的时间表口服 SNX-5542 进行 2 周或 17-DMAG 按照先前报道的 bid×5,2 治疗 2 周的方案进行，同时监测肿瘤进展和体重。等离子体，收获肿瘤和其他组织用于评估 HSP70 诱导和 HSP90 客户蛋白水平。大鼠按 Q2DX3,2 的时间表用不同的口服剂量治疗两周。记录临床观察并监测标准血液学和临床化学参数。结果 SNX-5542 在大鼠中表现出 37% 的口服 BA，在小鼠中表现出 >75%，每个物种的 t½ >7 小时。SNX-5542 在正常小鼠和荷瘤小鼠中耐受良好，剂量为 300 mg/m2 Q2DX3,2 2 周，体重增加 0.9%。17-DMAG 30 mg/m2 bid×5,2 持续 2 周导致 3.3% 的体重减轻。在这些剂量下，SNX-5542 对 HT29 肿瘤的肿瘤生长抑制中位数为 78%，而 17-DMAG 则为 23%。HSP90 抑制的机制指标与多个剂量水平的疗效相关。在 120 mg/m2 Q2DX3 时，2 持续 2 周 SNX-5422 在大鼠中具有良好的耐受性，除了血尿素氮水平略有增加外，对任何临床、血液学或临床化学参数没有显着影响。肝脏、胸腺、脾脏和肾脏的组织病理学评估显示没有显着的治疗相关影响。在 120 mg/m2 Q2DX3,2 下持续 13 天 SNX-5422 没有表现出任何 17-DMAG 报告的毒性（bidX5,2 在 24 mg/m2 下持续 8 天）。结论与天然产物衍生物 17-DMAG 相比，SNX 小分子 HSP90 抑制剂具有良好的药代动力学特征、口服生物利用度、耐受性和优异的抗肿瘤活性。[表：见正文]。血液学或临床化学参数，但血尿素氮水平略有增加。肝脏、胸腺、脾脏和肾脏的组织病理学评估显示没有显着的治疗相关影响。在 120 mg/m2 Q2DX3,2 下持续 13 天 SNX-5422 没有表现出任何 17-DMAG 报告的毒性（bidX5,2 在 24 mg/m2 下持续 8 天）。结论与天然产物衍生物 17-DMAG 相比，SNX 小分子 HSP90 抑制剂具有良好的药代动力学特征、口服生物利用度、耐受性和优异的抗肿瘤活性。[表：见正文]。血液学或临床化学参数，但血尿素氮水平略有增加。肝脏、胸腺、脾脏和肾脏的组织病理学评估显示没有显着的治疗相关影响。在 120 mg/m2 Q2DX3,2 下持续 13 天 SNX-5422 没有表现出任何 17-DMAG 报告的毒性（bidX5,2 在 24 mg/m2 下持续 8 天）。结论与天然产物衍生物 17-DMAG 相比，SNX 小分子 HSP90 抑制剂具有良好的药代动力学特征、口服生物利用度、耐受性和优异的抗肿瘤活性。[表：见正文]。结论与天然产物衍生物 17-DMAG 相比，SNX 小分子 HSP90 抑制剂具有良好的药代动力学特征、口服生物利用度、耐受性和优异的抗肿瘤活性。[表：见正文]。结论与天然产物衍生物 17-DMAG 相比，SNX 小分子 HSP90 抑制剂具有良好的药代动力学特征、口服生物利用度、耐受性和优异的抗肿瘤活性。[表：见正文]。

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A novel, selective, orally active, potent small molecule inhibitor of Hsp90

13067 Background: The preclinical and clinical data evaluating derivatives of the natural product geldanamycin, including 17-AAG and 17-DMAG, reveal that inhibition of the molecular chaperone HSP90 results in multiple anti-tumor effects. SNX-5422 and SNX-5542 are potent, novel, highly specific, water soluble and orally active small molecule inhibitors of Hsp90. Here we describe the preclinical efficacy and toxicity evaluation of these compounds. METHODS The PK profile of SNX-5422 and SNX-5542 was determined following oral and iv dosing in mice and rats. HT29 xenografts were performed oral doses of SNX-5542 on a schedule of Q2DX3,2 for 2 weeks or 17-DMAG on the previously reported regimen of bid×5,2 for 2 weeks, with tumor progression and body weight monitored. Plasma, tumor and other tissues were harvested for evaluation of HSP70 induction and levels of HSP90 client proteins. Rats were treated with varying oral doses on a schedule of Q2DX3,2 for two weeks. Clinical observations were noted and standard hematology and clinical chemistry parameters were monitored. RESULTS SNX-5542 exhibited 37% oral BA in rats and >75% in mice, with t½ >7h in each species. SNX-5542 was well tolerated in normal and tumor-bearing mice at 300 mg/m2 Q2DX3,2 for 2 weeks, 0.9% weight gain. 17-DMAG at 30 mg/m2 bid×5,2 for 2 weeks caused 3.3% body weight loss. At these doses, SNX-5542 exhibited 78% median tumor growth inhibition of HT29 tumors while 17-DMAG exhibited 23% inhibition. Mechanistic indicators of HSP90 inhibition correlated with efficacy across multiple dosing levels. At 120 mg/m2 Q2DX3,2 for 2 weeks SNX-5422 was well tolerated in rats, with no significant effect on any clinical, hematology or clinical chemistry parameter with the exception of a slight increase in blood urea nitrogen levels. Histopathological evaluation of liver, thymus, spleen and kidneys revealed no significant treatment-related effects. At 120 mg/m2 Q2DX3,2 for 13 days SNX-5422 does not exhibit any of the toxicities reported for 17-DMAG (bidX5,2 for 8 days at 24 mg/m2). CONCLUSIONS SNX small-molecule HSP90 inhibitors have favorable pharmacokinetic profiles, oral bioavailability, tolerability and superior anti-tumor activity compared to the natural product derivative 17-DMAG. [Table: see text].

更新日期：2006-06-20

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