ONC212 是一种氟化亚米哌酮，具有针对胰腺和其他恶性肿瘤的临床前疗效。尽管线粒体蛋白酶 ClpP 被鉴定为 ONC212 结合靶标，但导致癌细胞死亡的机制尚不完全清楚。我们研究了胰腺癌中由 ONC212 引发的线粒体功能障碍和代谢重新布线，这是一种迫切需要新疗法的致命恶性肿瘤。我们发现 ClpP 在胰腺癌细胞中表达并且是 ONC212 细胞毒性所必需的。ClpX 是 ClpP 的调节结合伙伴，在 ONC212 处理后被抑制。免疫印迹和细胞外通量分析表明，ONC212 会损害氧化磷酸化 (OXPHOS)，同时减少线粒体衍生的 ATP 产生。尽管在 ONC212 处理的细胞系中观察到线粒体功能的崩溃，只有 OXPHOS 依赖性细胞发生凋亡。依赖糖酵解的细胞经历生长停滞并上调葡萄糖分解代谢以防止 ERK1/2 抑制和细胞凋亡。葡萄糖限制或与糖酵解抑制剂 2-脱氧-D-葡萄糖的组合与 ONC212 协同作用并在体外和体内促进细胞凋亡。因此，ONC212 是一种新的靶向胰腺癌氧化代谢的线粒体，基于不同的代谢程序导致不同的细胞结果。



"点击查看英文标题和摘要"