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植物化学文库筛选揭示桦木酸作为非小细胞肺癌的新型 Skp2-SCF E3 连接酶抑制剂
Cancer Science ( IF 4.5 ) Pub Date : 2021-06-03 , DOI: 10.1111/cas.15005 Dan-Hua He 1, 2 , Yu-Fei Chen 1, 2 , Yi-Le Zhou 1 , Shi-Bing Zhang 1 , Ming Hong 1 , Xianjun Yu 3 , Su-Fen Wei 1 , Xiang-Zhen Fan 1 , Si-Yi Li 1 , Qi Wang 1 , Yongzhi Lu 4, 5 , Yong-Qiang Liu 1, 2
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Skp2 在多种癌症中过度表达，并通过其底物蛋白的泛素/蛋白酶体依赖性降解在肿瘤发展中发挥关键作用。针对 Skp2 的药物已表现出有希望的抗癌活性。在这里，我们通过基于高通量结构的植物化学库虚拟筛选，鉴定了一种植物源性 Skp2 抑制剂——桦木酸 (BA)。 BA 通过靶向 Skp2-SCF E3 连接酶在体外和体内显着抑制非小细胞肺癌 (NSCLC) 的增殖和迁移。从机制上讲，BA与Skp2结合，特别是与残基Lys145形成氢键，通过破坏Skp1-Skp2相互作用来降低其稳定性，从而抑制Skp2-SCF E3连接酶并促进其底物的积累；即E-钙粘蛋白和p27。在皮下和原位异种移植中，BA 通过靶向 Skp2-SCF E3 连接酶并上调 p27 和 E-钙粘蛋白水平，显着抑制 NSCLC 的增殖和转移。综上所述，BA 可被认为是抑制 NSCLC 转移的有价值的治疗候选者。
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