Scientific Reports ( IF 3.8 ) Pub Date : 2021-05-26 , DOI: 10.1038/s41598-021-90497-9 Xiaohua Xue 1 , Aimee De Leon-Tabaldo 1 , Rosa Luna-Roman 1 , Glenda Castro 2 , Michael Albers 3 , Freddy Schoetens 1 , Samuel DePrimo 1 , Damayanthi Devineni 2 , Thomas Wilde 2 , Steve Goldberg 1 , Olaf Kinzel 3 , Thomas Hoffmann 3 , Anne M Fourie 1 , Robin L Thurmond 1
核受体类视黄醇相关的孤儿受体 γt (RORγt) 在驱动 Th17 细胞分化和扩增以及在先天性和适应性免疫细胞中产生 IL-17 方面发挥着关键作用。IL-23/IL-17 轴与多种自身免疫性疾病和炎症性疾病有关，靶向 IL-23 和 IL-17 的生物制剂在治疗银屑病和银屑病关节炎方面已显示出显着的临床疗效。JNJ-61803534 是一种有效的 RORγt 反向激动剂，与密切相关的家族成员 RORα 和 RORβ 相比，选择性抑制 RORγt 驱动的转录。JNJ-61803534 抑制人 CD4 +中 IL-17A 的产生T 细胞在 Th17 分化条件下，但在 Th1 分化条件下不抑制 IFNγ 的产生，对调节性 T 细胞 (Treg) 的体外分化没有影响，对天然 Tregs 的抑制活性也没有影响。在小鼠胶原蛋白诱导的关节炎模型中，JNJ-61803534 剂量依赖性地减轻炎症，达到约 90% 的临床评分最大抑制。JNJ-61803534 在咪喹莫特诱导的小鼠皮肤炎症模型中显着抑制疾病评分，并且剂量依赖性地抑制 RORγt 调节基因的表达，包括 IL-17A、IL-17F、IL-22 和 IL-23R。在大鼠和狗中进行的为期 1 个月的临床前毒性研究确定了耐受性良好的剂量，支持进入首次人体研究。JNJ-61803534 的口服制剂在健康人类志愿者的 1 期随机双盲研究中进行了研究，以评估安全性、药代动力学和药效学。该化合物在高达 200 mg 的单次递增剂量 (SAD) 中具有良好的耐受性，并且在口服给药后表现出剂量依赖性增加，血浆半衰期为 164 至 170 小时。此外，观察到对离体刺激的全血中 IL-17A 产生的剂量依赖性抑制，证明了体内靶标的参与。总之，JNJ-61803534 是一种强效和选择性 RORγt 抑制剂，在一项健康志愿者 SAD 研究中表现出可接受的临床前安全性和有效性，以及可接受的安全性特征，明确证据表明其对人体具有药效学作用。和药效学。该化合物在高达 200 mg 的单次递增剂量 (SAD) 中具有良好的耐受性，并且在口服给药后表现出剂量依赖性增加，血浆半衰期为 164 至 170 小时。此外，观察到对离体刺激的全血中 IL-17A 产生的剂量依赖性抑制，证明了体内靶标的参与。总之，JNJ-61803534 是一种强效和选择性 RORγt 抑制剂，在一项健康志愿者 SAD 研究中表现出可接受的临床前安全性和有效性，以及可接受的安全性特征，明确证据表明其对人体具有药效学作用。和药效学。该化合物在高达 200 mg 的单次递增剂量 (SAD) 中具有良好的耐受性，并且在口服给药后表现出剂量依赖性增加，血浆半衰期为 164 至 170 小时。此外，观察到对离体刺激的全血中 IL-17A 产生的剂量依赖性抑制，证明了体内靶标的参与。总之，JNJ-61803534 是一种强效和选择性 RORγt 抑制剂，在一项健康志愿者 SAD 研究中表现出可接受的临床前安全性和有效性，以及可接受的安全性特征，明确证据表明其对人体具有药效学作用。观察到在全血中对离体刺激的 IL-17A 产生的剂量依赖性抑制，证明了体内靶标的参与。总之，JNJ-61803534 是一种强效和选择性 RORγt 抑制剂，在一项健康志愿者 SAD 研究中表现出可接受的临床前安全性和有效性，以及可接受的安全性特征，明确证据表明其对人体具有药效学作用。观察到在全血中对离体刺激的 IL-17A 产生的剂量依赖性抑制，证明了体内靶标的参与。总之，JNJ-61803534 是一种强效和选择性 RORγt 抑制剂，在一项健康志愿者 SAD 研究中表现出可接受的临床前安全性和有效性，以及可接受的安全性特征，明确证据表明其对人体具有药效学作用。
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