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UNC5293，一种有效的、可口服的且高度 MERTK 选择性抑制剂
European Journal of Medicinal Chemistry ( IF 6.0 ) Pub Date : 2021-05-17 , DOI: 10.1016/j.ejmech.2021.113534 Hongchao Zheng 1 , Jichen Zhao 1 , Bing Li 1 , Weihe Zhang 1 , Michael A Stashko 1 , Katherine A Minson 2 , Madeline G Huey 2 , Yubai Zhou 1 , Henry Shelton Earp 3 , Dmitri Kireev 1 , Douglas K Graham 2 , Deborah DeRyckere 2 , Stephen V Frye 4 , Xiaodong Wang 4
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更新日期：2021-05-17
European Journal of Medicinal Chemistry ( IF 6.0 ) Pub Date : 2021-05-17 , DOI: 10.1016/j.ejmech.2021.113534 Hongchao Zheng 1 , Jichen Zhao 1 , Bing Li 1 , Weihe Zhang 1 , Michael A Stashko 1 , Katherine A Minson 2 , Madeline G Huey 2 , Yubai Zhou 1 , Henry Shelton Earp 3 , Dmitri Kireev 1 , Douglas K Graham 2 , Deborah DeRyckere 2 , Stephen V Frye 4 , Xiaodong Wang 4
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MER 受体酪氨酸激酶 (MERTK) 的抑制导致直接的肿瘤细胞杀伤和先天免疫反应的刺激。因此，MERTK 已被确定为多种人类肿瘤的治疗靶点。最近启动了针对 MERTK 的临床试验，但是，这些药物都不是 MERTK 特异性的。在此，我们发现了高度 MERTK 选择性抑制剂 UNC5293 ( 24 )。UNC5293 对 MERTK 具有亚纳摩尔活性，具有出色的 Ambit 选择性评分 (S 50 (100 nM) = 0.041)。它在基于细胞的测定中介导了对 MERTK 的有效和选择性抑制。此外，它具有出色的小鼠 PK 特性（7.8 小时半衰期和 58% 的口服生物利用度），并且在小鼠模型的骨髓白血病细胞中具有活性。
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