Fangchinoline 通过调节 AMPK/mTOR/ULK1 通路诱导自噬对结直肠癌发挥抗癌作用。,BIOCHEMICAL PHARMACOLOGY

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Fangchinoline 通过调节 AMPK/mTOR/ULK1 通路诱导自噬对结直肠癌发挥抗癌作用。
BIOCHEMICAL PHARMACOLOGY ( IF 5.3 ) Pub Date : 2021-02-18 , DOI: 10.1016/j.bcp.2021.114475
Xiaocong Xiang ₁ , Yunhong Tian ₂ , Jiani Hu ₃ , Rong Xiong ₁ , Matthew Bautista ₃ , Li Deng ₁ , Qiuju Yue ₁ , Yuqi Li ₄ , Wei Kuang ₄ , Junfeng Li ₅ , Kang Liu ₁ , Chunlei Yu ₄ , Gang Feng ₁

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自噬已成为癌症治疗的一个有希望的靶点。方奇诺林 (Fan) 已被证明对某些类型的癌症具有抗癌作用。然而，对结直肠癌（CRC）的抗癌作用及其潜在机制尚未阐明。更具体地说，以前从未报道过 Fan 对 CRC 中自噬的调节。在本研究中，Fan 被发现在 CRC 细胞系 HT29 和 HCT116 中诱导细胞凋亡和自噬通量，这反映在 LC3-II 蛋白和 p62 降解水平的提高，以及 LC3 自噬体和斑点形成的增加-II. 同时，与早期自噬抑制剂 3-甲基腺嘌呤 (3-MA) 而不是晚期自噬抑制剂氯喹 (CQ) 的组合进一步增加了 Fan 诱导的细胞死亡，这表明 Fan 诱导的自噬在 HT29 和 HCT116 细胞中具有细胞保护功能。此外，Fan 治疗表明 AMPK 的磷酸化呈剂量和时间依赖性增加，而哺乳动物雷帕霉素靶标 (mTOR) 和 ULK1 的磷酸化减少，导致 AMPK/mTOR/ULK1 信号通路的激活。此外，在 HT29 异种移植模型中，Fan 抑制了体内肿瘤的生长。这些结果表明 Fan 在体外和体内均抑制 CRC 细胞生长，并揭示了 Fan 对 CRC 的抗癌作用的新分子机制，表明 Fan 是一种有效的自噬诱导剂，可能是一种有前途的抗癌剂。Fan 治疗表明 AMPK 的磷酸化呈剂量和时间依赖性增加，而哺乳动物雷帕霉素靶标 (mTOR) 和 ULK1 的磷酸化减少，导致 AMPK/mTOR/ULK1 信号通路的激活。此外，在 HT29 异种移植模型中，Fan 抑制了体内肿瘤的生长。这些结果表明 Fan 在体外和体内均抑制 CRC 细胞生长，并揭示了 Fan 对 CRC 的抗癌作用的新分子机制，表明 Fan 是一种有效的自噬诱导剂，可能是一种有前途的抗癌剂。Fan 治疗表明 AMPK 的磷酸化呈剂量和时间依赖性增加，而哺乳动物雷帕霉素靶标 (mTOR) 和 ULK1 的磷酸化减少，导致 AMPK/mTOR/ULK1 信号通路的激活。此外，在 HT29 异种移植模型中，Fan 抑制了体内肿瘤的生长。这些结果表明 Fan 在体外和体内均抑制 CRC 细胞生长，并揭示了 Fan 对 CRC 的抗癌作用的新分子机制，表明 Fan 是一种有效的自噬诱导剂，可能是一种有前途的抗癌剂。

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Fangchinoline exerts anticancer effects on colorectal cancer by inducing autophagy via regulation AMPK/mTOR/ULK1 pathway.

Autophagy has become a promising target for cancer therapy. Fangchinoline (Fan) has been shown to exert anticancer effects in some types of cancers. However, the anticancer effects on colorectal cancer (CRC) and the underlying mechanisms have never been elucidated. More specifically, regulation of autophagy in CRC by Fan has never been reported before. In the present study, Fan was found to induce apoptosis and autophagic flux in the CRC cell lines HT29 and HCT116, which was reflected by the enhanced levels of LC3-II protein and p62 degradation, and the increased formation of autophagosomes and puncta formation by LC3-II. Meanwhile, combination with the early-stage autophagy inhibitor 3-methyladenine (3-MA) but not the late-stage autophagy inhibitor chloroquine (CQ) further increased Fan-induced cell death, which suggested the cytoprotective function of autophagy induced by Fan in both HT29 and HCT116 cells. Moreover, Fan treatment demonstrated a dose- and time-dependently increase in the phosphorylation of AMPK and decrease in the phosphorylation of mammalian target of rapamycin (mTOR) and ULK1, leading to the activation of the AMPK/mTOR/ULK1 signaling pathway. Furthermore, in the HT29 xenograft model, Fan inhibited tumor growth in vivo. These results indicate that Fan inhibited CRC cell growth both in vitro and in vivo and revealed a new molecular mechanism involved in the anticancer effect of Fan on CRC, suggesting that Fan is a potent autophagy inducer and might be a promising anticancer agent.

更新日期：2021-02-18

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