Acetaminophen is one of the most commonly used analgesic agents for treating acute and chronic pain. However, its metabolism is complex, and its analgesic mechanisms have not been completely understood. Previously, it was believed that acetaminophen induces analgesia by inhibiting cyclooxygenase enzymes; however, it has been considered recently that the main analgesic mechanism of acetaminophen is its metabolization to N-acylphenolamine (AM404), which then acts on the transient receptor potential vanilloid 1 (TRPV1) and cannabinoid 1 receptors in the brain. We also recently revealed that the acetaminophen metabolite AM404 directly induces analgesia via TRPV1 receptors on terminals of C-fibers in the spinal dorsal horn. It is known that, similar to the brain, the spinal dorsal horn is critical to pain pathways and modulates nociceptive transmission. Therefore, acetaminophen induces analgesia by acting not only on the brain but also the spinal cord. In addition, acetaminophen is not considered to possess any anti-inflammatory activity because of its weak inhibition of cyclooxygenase (COX). However, we also revealed that AM404 induces analgesia via TRPV1 receptors on the spinal dorsal horn in an inflammatory pain rat model, and these analgesic effects were stronger in the model than in naïve rats. The purpose of this review was to summarize the previous and new issues related to the analgesic mechanisms of acetaminophen. We believe that it will allow clinicians to consider new pain management techniques involving acetaminophen.

中文翻译：

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对乙酰氨基酚的镇痛作用：已知和新颖的作用机制的审查。

对乙酰氨基酚是治疗急性和慢性疼痛最常用的镇痛药之一。然而，其代谢是复杂的，并且其止痛机理还没有被完全理解。以前，人们认为对乙酰氨基酚通过抑制环氧合酶来诱导镇痛作用。然而，最近人们认为，对乙酰氨基酚的主要镇痛机制是其代谢为N-酰基酚胺（AM404），然后作用于大脑中的瞬时受体电位香草酸1（TRPV1）和大麻素1受体。我们最近还发现，对乙酰氨基酚代谢物AM404通过脊髓背角C纤维末端的TRPV1受体直接诱导镇痛作用。众所周知，与大脑相似，脊髓背角对疼痛通路至关重要，并调节伤害性传递。因此，对乙酰氨基酚不仅通过作用于大脑而且作用于脊髓而诱导镇痛作用。另外，对乙酰氨基酚由于对环氧合酶的抑制作用较弱，因此不被认为具有抗炎活性。但是，我们还发现，AM404通过炎性疼痛大鼠模型中脊髓背角上的TRPV1受体诱导镇痛作用，并且这些镇痛作用在模型中比未使用过的大鼠更强。这篇综述的目的是总结与对乙酰氨基酚止痛机制有关的先前和新问题。我们相信，这将使临床医生能够考虑涉及对乙酰氨基酚的新疼痛管理技术。对乙酰氨基酚由于对环氧合酶（COX）的抑制作用较弱，因此不被认为具有抗炎活性。但是，我们还发现，AM404通过炎性疼痛大鼠模型中脊髓背角上的TRPV1受体诱导镇痛作用，并且这些镇痛作用在模型中比未使用过的大鼠更强。这篇综述的目的是总结与对乙酰氨基酚止痛机制有关的先前和新问题。我们认为，这将使临床医生能够考虑涉及对乙酰氨基酚的新疼痛管理技术。对乙酰氨基酚由于对环加氧酶（COX）的抑制作用较弱，因此不被认为具有抗炎活性。但是，我们还发现，AM404通过炎性疼痛大鼠模型中脊髓背角上的TRPV1受体诱导镇痛作用，并且这些镇痛作用在模型中比未使用过的大鼠更强。这篇综述的目的是总结与对乙酰氨基酚止痛机制有关的先前和新问题。我们相信，这将使临床医生能够考虑涉及对乙酰氨基酚的新疼痛管理技术。而且这些镇痛作用在模型中比在纯天然大鼠中更强。这篇综述的目的是总结与对乙酰氨基酚止痛机制有关的先前和新问题。我们相信，这将使临床医生能够考虑涉及对乙酰氨基酚的新疼痛管理技术。而且这些镇痛作用在模型中比在纯天然大鼠中更强。这篇综述的目的是总结与对乙酰氨基酚止痛机制有关的先前和新问题。我们相信，这将使临床医生能够考虑涉及对乙酰氨基酚的新疼痛管理技术。