细胞色素 P450 3A4 对咪达唑仑代谢的同向协同作用：来自计算研究的见解,Journal of Chemical Information and Modeling

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细胞色素 P450 3A4 对咪达唑仑代谢的同向协同作用：来自计算研究的见解
Journal of Chemical Information and Modeling ( IF 5.6 ) Pub Date : 2021-04-22 , DOI: 10.1021/acs.jcim.1c00266
Junhao Li ₁ , Yue Chen ₂ , Yun Tang ₂ , Weihua Li ₂ , Yaoquan Tu ₁

Affiliation

人细胞色素 P450 3A4 (CYP3A4) 负责 50% 的临床使用药物的代谢。咪达唑仑 (MDZ) 是一种常用的镇静药物，可作为 CYP3A4 活性评估的标记底物。MDZ 被 CYP3A4 代谢为两种羟基化产物，1'-OH-MDZ 和 4-OH-MDZ。据报道，1'-OH-MDZ 和 4-OH-MDZ 的比例取决于 MDZ 浓度，这反映了 CYP3A4 在 MDZ 代谢中的同向协同行为。在这里，我们使用量子化学 (QC)、分子对接、常规分子动力学 (cMD) 和高斯加速分子动力学 (GaMD) 方法来研究 CYP3A4 和 MDZ 之间相互作用的机制。QC 计算表明 C1' 对羟基化的反应性低于 C4，C4 是一种前手性碳。然而，由于反弹步骤中的手性反转，4-OH-MDZ 产物很可能是外消旋的。MD模拟结果表明，MDZ在外周变构位点不稳定，MDZ分子在生产位点的结合模式与实验观察一致。

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更新日期：2021-05-24

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