1-[2-(1-methyl-1H-pyrazol-5-yl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-6-yl]-3-(pyridin-4-)的发现ylmethyl)urea 作为一种有效的 NAMPT（烟酰胺磷酸核糖基转移酶）激活剂，具有减弱的 CYP 抑制作用,Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters

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1-[2-(1-methyl-1H-pyrazol-5-yl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-6-yl]-3-(pyridin-4-)的发现ylmethyl)urea 作为一种有效的 NAMPT（烟酰胺磷酸核糖基转移酶）激活剂，具有减弱的 CYP 抑制作用
Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters ( IF 2.5 ) Pub Date : 2021-04-19 , DOI: 10.1016/j.bmcl.2021.128048
Mayuko Akiu ₁ , Takashi Tsuji ₁ , Yoshitaka Sogawa ₁ , Koji Terayama ₁ , Mika Yokoyama ₁ , Jun Tanaka ₁ , Daigo Asano ₁ , Ken Sakurai ₁ , Eduard Sergienko ₂ , E Hampton Sessions ₂ , Stephen J Gardell ₃ , Anthony B Pinkerton ₂ , Tsuyoshi Nakamura ₁

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烟酰胺磷酸核糖基转移酶 (NAMPT) 催化 NAD ⁺补救途径的限速步骤。由于 NAD ⁺在包括新陈代谢和衰老在内的许多生物过程中起着关键作用，因此 NAMPT 的激活是治疗多种疾病的有吸引力的治疗靶点。在此，我们报告了新型含尿素衍生物的持续优化，这些衍生物被鉴定为有效的 NAMPT 激活剂。HTS 命中的早期优化提供了具有三唑并吡啶核心的化合物12作为先导化合物。CYP 直接抑制 (DI) 被确定为一个令人关注的问题，并通过调节亲脂性以最终形成 1-[2-(1-methyl-1H-pyrazol-5-yl)-[1,2,4] 来解决三唑并[1,5- a]pyridin-6-yl]-3-(pyridin-4-ylmethyl)urea ( 21 )，它显示出有效的 NAMPT 活性，同时对多种 CYP 同工型的 CYP DI 减弱。

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更新日期：2021-05-11

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