烷基化剂会破坏DNA和蛋白质，并广泛用于癌症化学疗法中。尽管已经研究了细胞对烷基化诱导的DNA损伤的反应，但是关于烷基化损伤如何影响整体细胞应激反应的知识仍然很少。在这里，我们利用烷基腺嘌呤DNA糖基化酶（Aag）缺乏的小鼠的优势，研究了烷基化剂甲基甲烷磺酸盐（MMS）对小鼠肝脏中基因表达的影响，该酶可引发烷基化DNA碱基的修复。MMS在野生型肝中诱导了强大的转录反应，其中包括内质网（ER）应激/未折叠蛋白反应（UPR）的标志物，已知该标志物受转录因子XBP1（UPR关键效应子）控制。重要的是，在Aag基因敲除中该反应显着降低。为了研究AAG在烷基化诱导的UPR中的潜在作用，在表达不同AAG水平的人胶质母细胞瘤细胞系中，对MMS处理后UPR标记的表达进行了研究。烷基化诱导表达AAG的细胞中的UPR；相反，AAG敲低损害了UPR诱导并导致XBP1激活缺陷以及ER伴侣BiP表达降低。为了验证此应答需要AAG的DNA修复活性，将AAG敲低细胞与野生型Aag或产生糖基化酶缺陷型AAG蛋白的Aag基因的突变型互补。不出所料，糖基化酶缺陷型突变体Aag不能完全保护AAG敲低细胞免受MMS诱导的细胞毒性。但是值得注意的是 烷基化诱导的XBP1活化完全由无催化活性的AAG酶来补充。这项工作证实，除了其酶促活性外，AAG在烷基化诱导的UPR中还具有非典型功能，这有助于整个细胞对烷基化的反应。



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