Spinocerebellar ataxia type 31 (SCA31) is a progressive neurodegenerative disease characterized by degeneration of Purkinje cells in the cerebellum. Its genetic cause is a 2.5- to 3.8-kb-long complex pentanucleotide repeat insertion containing (TGGAA)n, (TAGAA)n, (TAAAA)n, and (TAAAATAGAA)n located in an intron shared by two different genes: brain expressed associated with NEDD4-1 (BEAN1) and thymidine kinase 2 (TK2). Among these repeat sequences, (TGGAA)n repeat was the only sequence segregating with SCA31, which strongly suggests its pathogenicity. In SCA31 patient brains, the mutant BEAN1 transcript containing expanded UGGAA repeats (UGGAAexp) was found to form abnormal RNA structures called RNA foci in cerebellar Purkinje cell nuclei. In addition, the deposition of pentapeptide repeat (PPR) proteins, poly(Trp-Asn-Gly-Met-Glu), translated from UGGAAexp RNA, was detected in the cytoplasm of Purkinje cells. To uncover the pathogenesis of UGGAAexp in SCA31, we generated Drosophila models of SCA31 expressing UGGAAexp RNA. The toxicity of UGGAAexp depended on its length and expression level, which was accompanied by the accumulation of RNA foci and translation of repeat-associated PPR proteins in Drosophila, consistent with the observation in SCA31 patient brains. We also revealed that TDP-43, FUS, and hnRNPA2B1, motor neuron disease-linked RNA-binding proteins bound to UGGAAexp RNA, act as RNA chaperones to regulate the formation of RNA foci and repeat-associated translation. Further research on the role of RNA-binding proteins as RNA chaperones may also provide a novel therapeutic strategy for other microsatellite repeat expansion diseases besides SCA31.

中文翻译：

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从果蝇模型洞悉31型脊髓小脑共济失调（SCA31）

脊髓小脑共济失调31型（SCA31）是一种进行性神经退行性疾病，其特征是小脑Purkinje细胞变性。其遗传原因是一个2.5到3.8kb长的复杂五核苷酸重复插入，其中包含（TGGAA）n，（TAGAA）n，（TAAAA）n和（TAAAATAGAA）n位于两个不同基因共有的内含子中：脑表达与NEDD4-1（BEAN1）和胸苷激酶2（TK2）相关。在这些重复序列中，（TGGAA）n重复序列是唯一与SCA31分离的序列，有力地表明了它的致病性。在SCA31患者的大脑中，发现含有扩展的UGGAA重复序列（UGGAAexp）的突变BEAN1转录本在小脑Purkinje细胞核中形成称为RNA灶的异常RNA结构。此外，五肽重复（PPR）蛋白，聚（Trp-Asn-Gly-Met-Glu），在Purkinje细胞的细胞质中检测到了从UGGAAexp RNA翻译而来的蛋白。为了揭示SCA31中UGGAAexp的发病机理，我们生成了表达UGGAAexp RNA的SCA31的果蝇模型。UGGAAexp的毒性取决于其长度和表达水平，并伴随果蝇中RNA病灶的积累和重复相关PPR蛋白的翻译，这与在SCA31患者大脑中观察到的一致。我们还揭示了TDP-43，FUS和hnRNPA2B1是与UGGAAexp RNA结合的运动神经元疾病相关的RNA结合蛋白，可作为RNA伴侣来调节RNA灶的形成和重复相关的翻译。对RNA结合蛋白作为RNA伴侣的作用的进一步研究也可能为SCA31以外的其他微卫星重复扩增疾病提供新的治疗策略。在浦肯野细胞的细胞质中检测到。为了揭示SCA31中UGGAAexp的发病机理，我们生成了表达UGGAAexp RNA的SCA31的果蝇模型。UGGAAexp的毒性取决于其长度和表达水平，并伴随果蝇中RNA病灶的积累和重复相关PPR蛋白的翻译，这与在SCA31患者大脑中观察到的一致。我们还揭示了TDP-43，FUS和hnRNPA2B1是与UGGAAexp RNA结合的运动神经元疾病相关的RNA结合蛋白，可作为RNA伴侣来调节RNA灶的形成和重复相关的翻译。对RNA结合蛋白作为RNA伴侣的作用的进一步研究也可能为SCA31以外的其他微卫星重复扩增疾病提供新的治疗策略。在浦肯野细胞的细胞质中检测到。为了揭示SCA31中UGGAAexp的发病机理，我们生成了表达UGGAAexp RNA的SCA31的果蝇模型。UGGAAexp的毒性取决于其长度和表达水平，并伴随果蝇中RNA病灶的积累和重复相关PPR蛋白的翻译，这与在SCA31患者大脑中观察到的一致。我们还揭示了TDP-43，FUS和hnRNPA2B1是与UGGAAexp RNA结合的运动神经元疾病相关的RNA结合蛋白，可作为RNA伴侣来调节RNA灶的形成和重复相关的翻译。对RNA结合蛋白作为RNA伴侣的作用的进一步研究也可能为SCA31以外的其他微卫星重复扩增疾病提供新的治疗策略。为了揭示SCA31中UGGAAexp的发病机理，我们生成了表达UGGAAexp RNA的SCA31的果蝇模型。UGGAAexp的毒性取决于其长度和表达水平，并伴随果蝇中RNA病灶的积累和重复相关PPR蛋白的翻译，这与在SCA31患者大脑中观察到的一致。我们还揭示了TDP-43，FUS和hnRNPA2B1是与UGGAAexp RNA结合的运动神经元疾病相关的RNA结合蛋白，可作为RNA伴侣来调节RNA灶的形成和重复相关的翻译。对RNA结合蛋白作为RNA伴侣的作用的进一步研究也可能为SCA31以外的其他微卫星重复扩增疾病提供新的治疗策略。为了揭示SCA31中UGGAAexp的发病机理，我们生成了表达UGGAAexp RNA的SCA31的果蝇模型。UGGAAexp的毒性取决于其长度和表达水平，并伴随果蝇中RNA病灶的积累和重复相关PPR蛋白的翻译，这与在SCA31患者大脑中观察到的一致。我们还揭示了TDP-43，FUS和hnRNPA2B1是与UGGAAexp RNA结合的运动神经元疾病相关的RNA结合蛋白，可作为RNA伴侣来调节RNA灶的形成和重复相关的翻译。对RNA结合蛋白作为RNA伴侣的作用的进一步研究也可能为SCA31以外的其他微卫星重复扩增疾病提供新的治疗策略。我们生成了表达UGGAAexp RNA的SCA31的果蝇模型。UGGAAexp的毒性取决于其长度和表达水平，并伴随果蝇中RNA病灶的积累和重复相关PPR蛋白的翻译，这与在SCA31患者大脑中观察到的一致。我们还揭示了TDP-43，FUS和hnRNPA2B1是与UGGAAexp RNA结合的运动神经元疾病相关的RNA结合蛋白，可作为RNA伴侣来调节RNA灶的形成和重复相关的翻译。对RNA结合蛋白作为RNA伴侣的作用的进一步研究也可能为SCA31以外的其他微卫星重复扩增疾病提供新的治疗策略。我们生成了表达UGGAAexp RNA的SCA31的果蝇模型。UGGAAexp的毒性取决于其长度和表达水平，并伴随果蝇中RNA病灶的积累和重复相关PPR蛋白的翻译，这与在SCA31患者大脑中观察到的一致。我们还揭示了TDP-43，FUS和hnRNPA2B1是与UGGAAexp RNA结合的运动神经元疾病相关的RNA结合蛋白，可作为RNA伴侣来调节RNA灶的形成和重复相关的翻译。对RNA结合蛋白作为RNA伴侣的作用的进一步研究也可能为SCA31以外的其他微卫星重复扩增疾病提供新的治疗策略。这与果蝇中RNA病灶的积累和重复相关PPR蛋白的翻译相一致，这与SCA31患者大脑中的观察结果一致。我们还揭示了TDP-43，FUS和hnRNPA2B1是与UGGAAexp RNA结合的运动神经元疾病相关的RNA结合蛋白，可作为RNA伴侣来调节RNA灶的形成和重复相关的翻译。对RNA结合蛋白作为RNA伴侣的作用的进一步研究也可能为SCA31以外的其他微卫星重复扩增疾病提供新的治疗策略。这与果蝇中RNA病灶的积累和重复相关PPR蛋白的翻译相一致，这与SCA31患者大脑中的观察结果一致。我们还揭示了TDP-43，FUS和hnRNPA2B1是与UGGAAexp RNA结合的运动神经元疾病相关的RNA结合蛋白，可作为RNA伴侣来调节RNA灶的形成和重复相关的翻译。对RNA结合蛋白作为RNA伴侣的作用的进一步研究也可能为SCA31以外的其他微卫星重复扩增疾病提供新的治疗策略。充当RNA伴侣以调节RNA病灶的形成和重复相关的翻译。对RNA结合蛋白作为RNA伴侣的作用的进一步研究也可能为SCA31以外的其他微卫星重复扩增疾病提供新的治疗策略。充当RNA伴侣以调节RNA病灶的形成和重复相关的翻译。对RNA结合蛋白作为RNA伴侣的作用的进一步研究也可能为SCA31以外的其他微卫星重复扩增疾病提供新的治疗策略。